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암 줄기세포 연구에 대한 동향 및 개념
암 줄기세포 연구에 대한 동향 및 개념 저자 최민석 (한국과학기술원)
등록일 2017.08.10
자료번호 BRIC VIEW 2017-T29
조회 1953  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
새로운 암 치료법 개발에도 불구하고 암의 재발과 전이에 의한 암 환자들의 고통은 계속되어 왔다. 일반 줄기세포와 유사한 특성과 약물에 대한 내성을 동시에 지니는 암 줄기세포는 최근 암을 근본적으로 치료할 수 있는 새로운 항암제 개발의 대상이 되어왔다. 암 줄기세포에 대한 활발한 연구 덕분에 다양한 암 줄기세포 바이오마커들이 발굴되고, 새롭게 그 특성들이 발견되고 있다. 하지만 암 줄기세포 연구가 가야 할 길은 아직 멀어 보인다. 본 동향 리포트를 통해서 암 줄기세포에 대한 개념과 특성 그리고 최근 연구동향에 대해 살펴보고자 한다.
키워드: 암줄기세포(Cancer stem cell), 암형성능(Tumorigenicity), 약물저항성(Drug resistance), 암전이(Metastasis), 바이오마커(Biomarkers)
분야: Cancer Biology/Oncology
목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 암 줄기세포의 특성
  2.2 암 줄기세포의 연구 목적
  2.3 암 줄기세포 바이오마커
  2.4 암 줄기세포 최신 연구 동향
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

우리에게는 ‘The biology of CANCER’ 의 저자로 알려진 와인버그(Robert A. Weinberg), 미국 MIT 대학 교수이자 Ludwig 암 연구센터장은 세계에서 가장 유명한 암 생물 학자 중 한 명이다. 그는 오래 전 “인간이 오래 살게 되면서 언제가 모두 암에 걸리게 되었다” 라는 말을 하였다[1]. 하지만 그런 그가 최근 암 치료에 대한 희망을 보았다고 말하였다. 바로 암 줄기세포 치료제 연구를 통한 결과를 통해서다. 실제로 그는 40년이 넘는 시간 동안 암과 관련된 여러 실험을 진행하여 임상시험까지 올려놓았지만 큰 성과를 이루지 못하였다. 그런 그가 암 줄기세포 치료제 연구를 통해 암 환자의 치료에 실질적인 도움이 될 수 있는 신약개발사업에 뛰어들었으며, 그가 말하는 ‘암 줄기세포 이론(Cancer stem cell theory)’을 증명하기 위하여 베라스템(Verastem Inc.)을 그의 연구동반자들과 공동으로 설립하였다. 암 줄기세포는 종양이나 혈액암에서 발견되는 몇 가지 줄기세포의 특징을 지니는 소수의 세포를 말하며, 이 소수의 세포에 의해 종양이 발생하고 암의 재발과 전이에 관여한다라는 것이 암 줄기세포 이론이다[2]. 1997년 John E. Dick 토론토 대학 교수가 처음으로 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia) 환자에게서 얻은 암 줄기 세포가 될 수 있는 세포(CD34++ CD38-)를 면역억제 쥐(NOD/SCID mice)에 이식하여 사람의 백혈병이 쥐에서 형성됨을 증명함으로써 암 줄기세포가 처음 정의되었다[3]. 하지만 이후로 암 줄기세포의 존재여부는 여러 암 생물 학자들 사이에서 논쟁 속으로 빠져들어갔다. 즉, 암 줄기세포 이론을 지지하는 학자들과 암 줄기세포 이론에 반대하는 학자들로 나뉘게 되었다. 먼저 암 줄기세포 이론을 찬성하는 학자들 입장에서는 Dick 교수의 발표 이후, 뇌종양, 대장암, 유방암, 간암, 위암, 췌장암, 피부암 등 여러 암 조직 내에서 암 줄기세포의 존재가 보고되었으며, 현재까지도 연구가 활발히 진행되고 있음을 주목하고 있다[4]. 환자의 암 조직 내에서 1-3% 정도의 소수 암 줄기세포가 일반 줄기세포처럼 자기재생능력(Self-renewability)과 다른 세포로 분화할 수 있는 능력(Potency)을 지니고 있으며, 암을 일으킬 수 있는 실질적인 능력(Tumorigenicity)을 갖고 있다고 주장하고 있다. 하지만 암 줄기 세포이론에 이의를 제기하고 있는 학자들 입장에서는 일반 암세포 자체만으로도 일반 줄기세포의 능력을 지니고 있으며, 많은 암 조직 내에 존재하는 암 줄기세포를 구분할 수 있는 암 줄기 세포를 구분할 수 있는 유전자(Marker gene)가 아직 명확하지 않다고 주장하고 있다. 또한 암 줄기세포 가설에 비관적인 입장을 갖고 있는 하버드 대학교의 윌리엄 켈린(William Kaelin) 교수는 실제 종양 안에 극소수의 암 줄기세포가 존재한다는 사실을 확신하지 않으며 암 줄기세포를 제거하면 암을 고칠 수 있다는 찬성 연구자들의 의견을 부정하는 의견을 내놓기도 하였다. 물론 어느 한쪽 의견만이 옳다고 할 수 없지만 이토록 뜨거운 논쟁 속에 있다는 사실만으로 암의 근본적인 치료를 위한 암 줄기세포에 대한 연구가 매우 중요할 수 있다는 사실에는 변함이 없다.

최근 세계 암 생물학자들은 암 치료제 개발을 위해 일부 줄기세포가 암의 발달과 전이에서 매우 중요한 역할을 한다는 사실에 착안하여 그와 관련된 연구를 활발하게 진행 중이다. 그러던 중 2017년 3월 29일자 ‘네이처’의 표지에 암 줄기세포가 등장하였다[5]. 미국의 유명 생명공학업체인 Roche 그룹의 Genentech 의 연구자들은 특정유전자(Leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 5, Lgr5)가 발현하는 직장암 줄기세포를 제거하였을 때 암의 성장 속도를 제한하지만 암의 퇴화 (tumor regression)를 초래하지는 않는다는 것을 증명하였다. 즉, 연구팀에서 Lgr5+ 암 줄기세포를 제거하였을 때, 실험용 쥐에서 성장한 종양의 크기가 놀랄만한 수준으로 줄어들지는 않았지만, 제거하지 않은 쥐의 종양의 크기보다는 성장이 저해되고 있음을 발견하였다. 또한 쥐에서 성장한 종양을 분석한 결과 Lgr5+ 암 줄기세포를 제거한 종양에서는 Lgr5+ 암 줄기세포 풀(pool)을 보충하기 위해 증식성(Proliferative) Lgr5- 암 세포에 의해 종양이 유지되어있음을 같이 확인하게 되었다. 여기까지는 Lgr5 암 줄기세포 제거가 암 치료에 있어서 중요한 역할을 하는 것처럼 보이지 않는다. 하지만 연구팀에서는 Lgr5+ 암 줄기세포가 다른 조직으로의 전이(Metastasis)에 필수적인 역할을 하는 세포라는 것을 증명하였다. 그리고 Lgr5+ 암 줄기세포가 약물치료에 저항성을 지니고 있는 점을 감안하여 암 줄기세포의 제거가 종양 성장을 억제하며, 암 전이를 막아줄 수 있는 이유 때문에 선택적으로 암 줄기세포를 제거하는 방법이 암 치료에 있어서 필수적이라고 주장하고 있다. 암 전이를 줄일 수 있는 상태에서 기존의 항암제에 저항성이 없는 암 세포를 치료하는 일은 그리 어려운 일이 아니기 때문이다.

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그림 1. 암 줄기세포의 특성



2. 본론

2.1 암 줄기세포의 특성

이미 서론에서 언급하였지만, 암 줄기세포는 크게 3가지 특성을 지니고 있다(그림 1). 첫째, 일반 줄기세포와 같이 자기재생능력(Self-renewability)을 지니고 있다[6]. 다만 암 줄기세포의 경우, 자기재생능력을 조절하지는 못한다. 일반 줄기세포가 자기재생을 통해서 장기의 줄기 역할을 하며 지속적으로 유지하는 일을 한다면, 암 줄기세포의 경우 종양을 지속적으로 증식시키기 위해서 종양을 유지하는 역할을 하고 있는 것이다. 둘째, 암 형성능력(Tumorigenicity)을 지니고 있다[7]. 암 치료에 있어서 다수의 암 세포만을 제거하고 소수의 암 줄기세포를 제거하지 못한다면 소수의 암 줄기세포가 종양을 빠른 속도로 다시 재건(Tumor relapse)할 수 있다는 보고가 있으며, 실제로 극소수의 암 줄기세포만으로도 실험 쥐에 종양 덩어리를 형성할 수 있다는 결과가 여러 논문에서 보고되고 있다. 많은 연구팀에서 찾아낸 암 줄기세포 표지인자를 이용해 실제 유세포분석기(Flow cytometry)를 통해 암 줄기세포만을 분리한 후, 실험 쥐에 암 형성을 위해 같은 수의 암 세포와 분리된 암 줄기세포를 각각 실험용 쥐에 주입하였을 때, 암 세포만을 주입한 쥐에서는 종양이 형성되지 않은 반면 암 줄기세포를 주입한 쥐에서는 종양이 빠른 속도로 형성하였음을 확인하였다. 이는 소수의 암 줄기세포만으로도 종양 형성이 가능하다는 것을 증명함으로써 종양 형성에 암 줄기세포가 매우 중요한 역할을 하고 있음을 확인한 결과이다. 뛰어난 암 형성능력을 지닌 암 줄기세포는 암 전이에도 매우 중요한 역할을 하고 있는 것이 확인된다. 최근 Nature (2017년 1월호)에 실린 논문에서는 전이하는 암 세포의 일부에서 CD36 (Cluster of differentiation 36)을 과발현하고 있음을 확인하였다[8]. CD36은 세포표면에서 발현되는 단백질로 주로 지방산(Fatty acid)을 세포 안으로 들여놓는 역할을 한다. 즉, 전이암의 경우 전이과정 동안 많은 양의 에너지원을 필요로 하게 되는데, CD36을 통해 지방산을 흡수하며 세포 내로 다량의 에너지를 저장하고 있던 셈이다. 중요한 것은 이 CD36 유전자가 이미 암 줄기세포 특정 마커 (Marker)로 사용되고 있었다는 것이다. 위 연구를 이끌었던 스페인 바르셀로나 과학기술연구소의 살바도르 아즈나 베니타(Salvador Aznar Benitah) 박사 역시 암 전이를 막기 위하여 항체(Anti-CD36 neutralizing antibody)를 이용하여 CD36을 저해한 결과, 기존 종양의 성장에는 크게 영향을 주지는 않았지만, 전이를 강력하게 막아낼 수 있었다고 보고하고 있다. 또한 연구팀에서는 현재 임상시험을 준비하고 있음을 밝히며 추후 지방에너지원과 전이와의 관련성을 밝히는 것이 목표라고 말하였다. 마지막으로 암 줄기세포는 약물 저항성 (Drug-resistance)을 지니고 있다[9]. 암 치료가 어려운 것은 암 줄기세포가 항암화학요법 (Chemotherapy)이나 방사선요법(Irradiation therapy) 등의 여러 암 치료방법들에 저항성을 지니고 있기 때문이다. 이러한 항암제 저항성은 약물을 통한 암 치료에 큰 걸림돌로 작용되어 약물 치료에도 불구하고 암에 의한 사망의 가장 큰 원인이 되고 있다. 즉, 기존 항암제를 통해 암 세포를 제거하더라도 살아남은 암 줄기세포가 다시 종양의 재건과 전이에 영향을 주는 악순환이 되풀이 되고 만다(그림 2). 실제로 유방암치료를 위하여 항암화학요법으로 치료를 시도하였지만 약물에 의해 종양조직 내의 암 세포들은 제거가 되었지만 암 줄기세포가 축적되어 있는 것을 발견하였다고 연구논문을 통해서 발표한 사례도 있다. 암 줄기세포가 약물 저항성을 지니게 되는 원인에 대해서는 다음과 같이 설명되고 있다. 암 줄기세포는 항암제와 같은 외부 물질이 세포 내로 흡수되었을 때 특정 수송체(ABC transporter)의 발현이 증가함에 따라 흡수된 물질을 다시 외부로 유출시킬 수 있게 된다. 이는 암 줄기세포의 펌프를 통해 내부로 독성물질이 침투되어 축적되지 못하도록 하는 일종의 보호자 역할을 하는 것이다. 또한 세포 내 특정 효소(Aldehyde dehydrogenase 1, ALDH1)가 특이적으로 암 줄기세포에 과발현되어 있는데 Aldehyde 의 산화 촉매와 관련된 역할을 한다[10]. 이와 같은 특정 유전자의 증가는 항암제에 대한 내성과 저항성에 영향을 주어 항암제를 투여하거나 방사선을 조사하더라도 종양 내에 암 세포나 일반세포에만 영향을 주어 세포를 잘 죽이지만 암 줄기세포에는 별다른 영향을 주지 못한다. 이와 같이 암 줄기세포가 갖고 있는 몇 가지 특성을 연구를 통해 이해함으로써 새로운 암 치료 방법을 개발한다면 암으로 고생하고 있는 수많은 암 환자들에게 희망을 줄 수 있을 것으로 기대한다.

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그림 2. 암 줄기세포의 약물 저항성 및 재발과 전이에 대한 모식도



2.2 암 줄기세포의 연구 목적

암 줄기세포 연구자들은 암 치료제 개발이란 동일한 목적을 가지고 연구에 임하고 있다. 암 줄기세포의 근본적인 제거를 통해 지금의 치료방법보다 좀 더 확실한 치료방법들을 찾고 있으며, 최근에는 기존의 항암치료방법과 암 줄기세포를 제거하는 약물을 조합한 치료방법(Combination therapy)을 개발 중이다. 몇 가지 최근에 나온 논문에 따르면 암 줄기세포는 다른 세포와는 다르게 휴면상태(Tumor dormancy)에 놓이게 되는 경우가 발견되고 있다[11]. 예로 드라마나 영화에서 성공적인 암 치료 후에 건강을 다시 되찾은 주인공이 몇 개월이나 몇 년 뒤에 암이 재발하여 급속도로 전이가 진행되어 사망에 이르게 되는 경우를 보았을 것이다. 이는 실제 병원에서도 많이 관찰되는 경우이며 이러한 이유로 항암치료가 완료된 환자의 경우 정기적으로 병원을 찾아 검진을 받아야 한다. 휴면상태에 있던 암 줄기세포는 뼈나 몸 속 일부분에서 오랜 시간 휴지기 상태로 존재하다 특별한 자극에 의해 휴면상태에서 벗어나 급격한 분열을 진행하게 된다. 급격하게 분열하는 암 줄기세포에 의해 여러 장기로 전이가 일어나게 되며 힘들게 진행된 항암치료에도 불구하고 전이 암에 의해 사망에 이르게 된다. 암 줄기세포는 몸 속에서 자신을 외부로부터 보호하고 여러 기능을 유지하기 위하여 특정한 미세환경(Microenvironment)에 존재하게 되는데 이를 암 줄기세포 니쉬(Cancer stem cell niche)라 한다[12]. 암 줄기세포는 인테그린(Intergrin)과 같은 세포 부착 유전자(Cell adhesion molecule)의 발현이 증가되어 있는데 이는 암 줄기세포가 몸 속에서 부착이 쉬운 위치에 존재하기 때문이다[13]. 또한 세포 밖 메트릭스(Extracellular matrix, ECM)가 다른 암 세포에 비해 특이적으로 발현되어 있는데 ECM이 암 줄기세포의 특성을 부여하고 조종하는 능력을 지니고 있다고 보고하는 논문도 있다[14]. 실험실에서 ECM 유사 물질을 이용하여 유사 암 줄기세포(Cancer stem cell-like cell)를 만들어 몸 속에서 자라는 암 줄기세포의 미세환경을 재현하는 실험들을 보고한 논문들도 있다[15]. 이러한 실험들을 통하여 실험실 수준에서 암 줄기세포를 다량으로 확보하게 된다면 암 줄기세포에 대한 연구가 보다 수월하게 진행되어 암 줄기세포를 타겟으로 하는 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다.

2.3 암 줄기세포 바이오마커(Biomarker)

암 줄기세포를 연구하기 위해서는 암 줄기세포만을 따로 분리하여 암 줄기세포가 일반적인 암 세포와 어떠한 유전학적 형질과 표현형이 다른지 면밀히 조사해야 한다. 이를 위해 사용되는 기술이 유세포 분석기(Flow cytometry)와 자성세포 분리(Magnetic cell isolation)를 이용한 세포 분리방법이다. 유세포 분석기와 자성세포 분리기는 세포막 단백질과 결합하는 형광체나 자석 나노입자(Magnetic nanoparticle)가 달린 항체를 사용하여 세포를 분리하는데, 이때 일반 암 세포에는 발현이 되지 않거나 적게 발현하면서 암 줄기세포에만 특이적으로 과발현하는 세포막 단백질을 찾는 연구가 암 줄기세포 연구의 핵심이라고 할 수 있다. 우리 몸에 다양한 장기가 존재하듯 각 장기에 생기는 종양의 종류도 다양하게 존재한다. 종양의 유형에 따라 암 줄기세포의 표지인자 즉, 바이오마커를 찾는 연구는 현재 활발히 이루어지고 있다. 현재까지 발견된 암 줄기세포 바이오마커를 표 1에 정리하였다. 표에서와 같이 종양의 유형에 따라 다양한 바이오마커가 존재하며 공통적인 바이오마커도 다수 존재하고 있음을 확인할 수 있다.

표 1. 암 줄기세포 마커
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하지만 수많은 암 환자를 대상으로 하며 같은 종류의 암이라 하더라도 발병 위치 혹은 전이 여부에 따라 다른 바이오마커를 지니는 암 줄기세포가 존재하고 있음이 여러 논문에 의해 보고되었다. 실제 몸 속에서 자라는 종양 내부는 매우 이질적(Heterogeneous)으로 존재하며 다양한 세포들의 공동체로 이루어져있다. 이러한 이유 때문에 암 줄기세포의 바이오마커를 찾아내는 일은 매우 어려운 일이 되어버렸다. 하지만 지난 몇 년간, 바이오 분야의 괄목할만한 기술발전으로 새로운 분석기법들이 개발되었으며 이를 이용하여 전체 유전자를 분석하게 되었다. 이미 인간 유전체 프로젝트(Human genome project)가 마무리되어 이 정보를 바탕으로 차세대염기서열분석 (Next generation sequencing), 전체유전체분석(Whole-genome sequencing)을 통해 더 많은 정보와 정확성 그리고 신뢰도를 높일 수 있는 바이오마커 발굴이 가능해졌다. 따라서 멀지 않은 시간 안에 암 줄기세포의 바이오마커를 찾을 수 있다는 희망을 전 세계 연구자들이 기대하고 있으며, 암 치료에 목을 매고 있는 수많은 환자들에게도 희망을 가져다 줄 것이다.

2.4 암 줄기세포 최신 연구 동향

암 줄기세포 바이오마커의 발굴은 곧 암 줄기세포 사멸 가능성을 시사하며 이는 곧 새로운 표적지향 암 치료전략의 발전으로 이어질 수 있다. 예를 들어, 허셉틴(Herceptin, Trastuzumab)은 유방암 세포에서 발현되는 HER2를 목표로 하는 항체형 항암제다. 로스앤젤레스 대학교(UCLA)의 울리히, 쉐파드, 슬라몬(Axel Ullrich, H. Michael Shepard, dennis Slamon) 박사가 포함된 연구팀이 Genetech 연구자들과 공동으로 개발한 이 약물처럼 암 줄기세포의 바이오마커를 찾아낸다면 새로운 항-암 줄기세포 표적에 작용하는 항체 혹은 저해제를 개발할 수 있을 것이다. 암 줄기세포의 표면 바이오마커를 타겟팅하는 거 외에도 약물 저항성과 관련된 유전자(ABC cassetete)와 세포의 시그널링을 타겟팅하는 방법도 개발 중에 있다(그림 3). 최근에는 약물 스크리닝 기술(High-throughput screening, HTS) 개발로 약물 개발과 발견을 신속하게 진행할 수 있으며, 이 과정을 통해 활성 화합물, 항체 또는 특정 생체 분자 경로를 조절하는 유전자를 비교적 빠른 시간 내에 확인할 수 있다. 또한 단일 세포 유전분석기법(Single cell genomics), 마이크로 어레이(Micro array) 등을 통해서 극 소수의 암 줄기세포의 유전형을 알아낼 수 있다. 이러한 최신 기술을 이용하여 현재 여러 연구팀에서 몇 가지 연구결과를 보고하고 있으며 조금씩 암 줄기세포의 특성[16]과 새로운 표적[17] 등을 밝혀내고 있다. 그 예로 UCLA 연구팀에서는 Cell stem cell에 2017년에 실린 논문을 통해 지금까지 자기재생인자(Self-renewal factor)로 알려진 Bmi-1이 Squamous cell carcinoma in the head and neck (HNSCC)에 과발현됨을 밝혀 이를 표적으로 하였을 때 암 줄기세포의 약물 저항성과 전이를 저해할 수 있었다는 연구결과를 보고하였다[17]. 지금까지 그 역할이 밝혀지지 않은 유전자나 암 줄기세포와는 관련 없는 유전자일지라도 연구를 통해 암 줄기세포의 새로운 표적이 될 수 있다. 그만큼 암 줄기세포에 대한 연구는 현재진행형이며 암으로 고통 받고 있는 암 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있을 것으로 기대된다.

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그림 3. 암 줄기세포 치료를 위한 타겟팅 방법



3. 결론

의료기술발전과 다양한 약물의 등장에도 불구하고 암 치료가 어려운 이유는 암의 발생기전에 대한 정보부족이다. ‘암은 어디에서 오는 걸까? 왜 암에 걸리는 걸까? 심지어 술 담배도 하지 않고 꾸준히 건강관리를 한 사람이 왜 암에 걸리는 걸까? 또 인생의 절반을 담배에 의지하며 사는 장수마을의 할머니들은 왜 암에 걸리지 않는 걸까?’ 스마트폰 하나로 대부분의 생활을 할 수 있는 현대사회에 살고 있지만 위 질문에 대해 대답할 수 있는 연구자는 아직 존재하지 않는다. 아직까지 암이 생기는 이유에 대해서 유전적인 이유, 유전자 돌연변이에 대한 이유, 환경적 이유, 그리고 무작위적으로 암이 발생한다는 이유 등 암의 발생기전에 대해 명확하게 이론이 정립되지 않았기 때문이다[18]. 수 많은 연구를 통하여 암 정복을 위한 목표에 도달하기 위하여 천문학적인 돈과 시간이 투자 되었지만 암 정복은 현시점에서는 불가능해 보인다. 하지만 연구자들은 끊임없이 노력하고 역경 속에서도 포기하지 않았다. 그리고 새로운 생명과학 기술들을 선보였다. 줄기세포를 이용한 치료법을 개발 중에 있으며, 유전자 재조합 기술(Genome editing, CRISPR-cas9 기술)도 곧 상용화를 앞두고 있다. 이러한 새로운 생명공학 기술의 발전과 더불어 암 줄기세포치료법도 빠른 시간 안에 개발될 수 있을 것으로 보인다.

4. 참고문헌

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최민석(2017). 암 줄기세포 연구에 대한 동향 및 개념. BRIC View 2017-T29. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2794 (Aug 10, 2017)
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