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만성통증에서 면역학적 기전 역할
만성통증에서 면역학적 기전 역할 저자 김성영 (대웅제약)
등록일 2016.05.31
자료번호 BRIC VIEW 2016-T10
조회 3648  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
만성통증, 특히 neuropathic pain의 치료제 개발은 계속 실패를 거듭하고 있다. 이것은 pain의 생물학적인 기능이 단순이 neuron에 의존적이지 않고 보다 복잡하기 때문이다. Pain과 상호작용하는 면역계의 역할에 대하여 좀 더 알아야 할 필요성은 여기에 있다. 신경의 흥분성은 neurons에서 분비된 neurotransmitter 뿐 아니라, CNS에 존재하는 microglia, astrocyte, T cells 에서 분비되는 immune mediator에 의해서 증가한다. Neuron과 면역계를 동시에 고려해야 만성통증에 대한 새로운 신약개발 가능성이 높아질 것이다.
키워드: pain, microglia, neuropathic pain, astrocyte, cytokine
분야: Immunology
써모피셔 사이언티픽

목차

1. 서론
2. 본론
  2.1 Pain의 생리학적 특징
  2.2. Pathological pain processing
  2.3 Neuroimmune interface
  2.4 The neuroimmune interface in pathological pain
  2.5 Pain enhancement at the neuroimmune interface
  2.6 Neuroimmune interface와 pain control
  2.7 Neuroimmune interface의 임상적인 증거
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

Pain과 면역의 상관관계는 1970년대 임상에서 발견되었다. Hyperalgesia 증상을 보이는 환자가 동시에 lethargy, depression, anxiety 증상을 보였고, 따라서 chronic pain에 동반하는 증상들이 면역과 관련되어 있을 것이라고 생각되었다. 곧 이어 면역반응을 매개하는 물질들에 대한 연구가 이루어졌고, 실험 결과 hyperalgesia와 mediated hyperalgesia 모두에게서 말초계에서 interleukin-1ß(IL-1ß)의 level이 증가되는 현상이 관찰되었다. 곧바로 IL-1ß와 다른 cytokine의 central nervous system(CNS)에서의 역할에 대하여 밝혀졌다. 이 연구로 인하여 CNS에서 cytokine의 분비가 미치는 영향에 대하여 알려졌으며, cytokine분비에 의한 행동학적 효과가 단지 peripheral signaling에만 의존적이지 않는다는 것을 알 수 있었다. CNS의 glia에 의한 cytokine 분비는 매우 중요하다. Glia가 통증에 연관되는 것은 Peripheral nerve injury(PNI)가 발생한 rat의 lumbar spinal cord에서 astrocyte, microglia activation marker의 발현량이 증가되는 현상을 통해 처음 알려졌다. Spinal glia와 그들의 pro-inflammatory products가 allodynia와 hyperalgesia에 미치는 영향은 gliosis 또는 IL-1 receptor antagonist를 척수강 내 주입하게 되면 다양한 통증모델에서 통증이 감소되는 것을 통해 알 수 있다.

본 리포트를 통해 만성통증에서 면역학적 기전연구에 대한 동향 및 앞으로의 방향을 짚어보고자 한다.

2. 본론

2.1 Pain의 생리학적 특징

Pain은 몸을 해치는 자극으로부터 몸을 보호하는 과정이다. 손상된 조직이 아무는 동안 조직을 보호하기 위한 경고이다. Clinical pain syndrome을 적당히 반영하는(완벽하지는 않다) Pain관련 평가법의 발달과 함께 감각의 진행과 조절에 관한 이해는 엄청나게 향상되었다. Pain을 유발하는 자극들(크게 기계적, 온도적, 화학적)은 신경세포의 전기적인 자극을 유발하여 nociceptive sensory neurons를 따라서 말초신경계(PNS)에서 중추신경계(CNS)로 전달된다. 자극을 인지하는 peripheral 말단의 sensory neurons는 first-order primary afferent neurons라고 한다. 여기는 다양한 종류의 이온채널들(TRP채널, sodium channel isoforms, potassium channel subtypes, acid sensing ion channels)이 자극 인지의 역할을 수행한다. 따라서 이러한 이온채널들은 통증치료제의 주요타깃으로 연구되고 있다. 이온 채널들의 활성화는 세포막의 저분극화를 유발하고 action potential을 발생시킴으로써 신호를 전달하게 된다. Action potential은 C-, Aδ fiber를 통하여 전달되며, dorsal root ganglion (DRG)를 거쳐 dorsal horn으로 전달된다. Nociceptive signal은 neurotransmitter를 분비시켜서 central synapse로 전달된다. Neurotransmitters는 spinal dorsal horn 또는 hindbrain의 second-order nociceptive projection neurons을 흥분시키게 된다. Nociception은 glutamate, neuropeptides (예를 들어 substance P, calcitonin gene-related peptide (CGRP))를 포함하는 여러 기전을 통해 발생한다. Glutamate는 postsynaptic glutamate AMPA와 second-order nociceptive projection neuron의 kainite receptors를 활성화 시킨다. 흥미롭게도 이 수용체들은 통증의 종류에 따라 반응이 다르게 나타난다.

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그림1. Physiological pain processing. (Nat Rev Immunol. 2014 Apr;14(4):217-31)

2.2 Pathological pain processing

Pain은 몸을 보호하는 범주를 넘어설 수 있다. 신경계가 비정상적으로 기능을 하는 neuropathic pain은 수 주에서 수 년 동안 지속된다. 미국만 놓고 본다면, 총 인구 중 37%가 지속적인 통증에 시달리고 있다. 이에 따른 경제적 손실이 매해 6,350억달러에 달한다. 만성통증에서 가장 연구가 많이 된 것이 neuropathic pain이다. Neuropathic pain은 somatosensory system에 손상이 생겨 발생하는 만성통증이다. 반복적이고 지속적으로 일어나는 first order neuron activity는 central synapse와 descending projection에 neuronal, biochemical 변화를 유발한다. Spinal dorsal horn지역의 통증상태에서 일어나는 변화를 central sensitization, windup 이라고 한다. 이 과정은 NMDA(N-methyl-D-aspartate), AMPA/kainite receptors를 포함한 다양한 receptor의 phosphorylation을 포함한다. Phosphorylation이 되면 channel opening time을 바꾸고, burst firing을 증가시키며, NMDA receptor에서는 Mg2+에 의한 채널 block을 제거한다. 그리고 synaptic membrane으로의 trafficking을 증가시킨다. Central sensitization은 계속되는 자극 (sensory fiber에서 나오는 자극 혹은 분비되는 immune mediators)에 의해 유지된다. 이런 신경의존적인 기전의 중요성은 논란의 여지가 없지만 모든 pain의 증상과 기전을 설명하기에는 부족하다. 최근에는 central immune signaling과 합쳐져서 이해가 되고 있으며, neuroimmune disorder라고 해석하고 있다.

2.3 Neuroimmune interface

Neuron과 CNS에 존재하는 glia, endothelial cells, perivascular macrophages, infiltrating T cells 사이에 쌍방향 신호전달이 있다고 보고되어있고, 현재 대부분의 연구는 astrocyte와 microglia에 집중되었다. Glia는 중추 신경계의 조직을 지지하는 세포이다. 뇌와 척수의 내부에서 neuron에 필요한 물질을 공급하고 neuron의 활동에 적합한 화학적 환경을 조성하는 기능을 한다. 신경 조직은 neuron과 glia로 구성되어 있다. Neuron은 신경 조직의 본질적인 기능을 담당하고 glia는 혈관과 신경세포 사이에 위치하여 neuron의 지지, 영양 공급, 노폐물 제거, 식세포 작용 등을 담당한다. 따라서 병균이나 독물질이 neuron에 잘 침입하지 못하는 것이다.

Noxious stimuli에 의해 First-order neurons이 손상을 받거나 high-threshold activation이 되어 ATP, CC-chemokine ligand 2(CCL2), CCL21, neuregulin 1 이 분비되면, spinal cord의 dorsal horn에서 central immune signaling이 시작된다. CX3C-chemokine ligand 1(CX3CL1)은 metalloproteinase 9 (MMP9), MMP2, cathepsin S(CatS)에 의해 유리되어 microglia에 발현된 CX3-chemokine receptor 1 (CX3CR1)에 붙어서 신호를 전달한다. Endothelial cell의 CCR2와 CX3CR1 신호는 integrins의 발현을 유도하여 T cell의 transendothelial migration이 일어난다. ATP는 purinergic receptors P2X4R, P2X7R, P2Y12R, P2Y13R을 통해 gliosis를 유도한다. Microglia는 TLR2, TLR4를 발현한다. 이것은 heat shock protein 60(HSP60), HSP90, high mobility group box 1(HMGB1), fibronectin 같은 내인성 위험신호가 인식하면 MYD88 pathway를 활성화하고, SRC family kinase(SRC, LYN, FYN), MAPKs, inflammasome 등이 유도된다. 그 결과 cell motility, proliferation 증가, receptor 발현 변화, NF-ĸB 활성화, inflammatory mediators (IL-1ß, IL-18, TNF, brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) 가 생성된다.

2.4 The neuroimmune interface in pathological pain

Peripheral nerve injury가 생기면 first-order neurons에 high threshold가 가해지고, central immune signaling이 시작된다. Astrocyte와 T cell도 neuronal signal에 반응할 것으로 예상되나, neuronally-derived mediators(MMP9, neuregulin 1, chemokines, ATP, endogenous danger signals (damage-associated molecular patterns))에 처음으로 반응하는 것은 microglia다. 신호가 오면 microglia는 reactive gliosis상태로 전환된다. 그렇게 되면 cytokine, chemokine, DAMP, inflammatory mediator가 분비되기 때문에 곧이어 peripheral immune cell infiltration과 astrogliosis가 생긴다.

Noxious stimuli의 transduction이 있으면, ATP와 chemokine(CCL2, CX3CL1, CCL21)이 spinal dorsal horn의 central terminals에서 분비되고 GPCR과 ion channels을 통하여 signaling을 유도한다. CCL2와 CX3CL1는 유도될 뿐 아니라 first order neurons에서 계속적으로 발현되어 있을 수 있다. CCL2, CX3CL1의 receptor를 genetic, pharmacological 조절하면 microgliosis를 줄일 수 있다. CX3CL1은 microgliosis의 secondary signal이다. CX3CL1의 pro-inflammatory role은 pain field에서 잘 정의되어 있다. 이것은 microglial cell에서 'surveillance'를 유지하는 homeostatic regulator로 보여진다. 하지만 tethered, cleaved states에서는 다른 기능을 가진다고 알려져 있다. CCL21은 nociceptive hypersensitivity에 관여한다고 알려져 있다. 이것은 injured neurons의 central terminals에서 release되며 local microglia와 infiltrating T cell을 자극한다. Microglia는 또한 ionotropic receptor-P2X, metabotropic purinergic receptor-P2Y를 각각 발현한다. 이것은 microgliosis의 모양을 만든다. 따라서 neurotransmmitter에 의한 혹은 cell damage에 의해서 ATP의 neuronal release가 early microgliosis의 핵심적인 molecular substrate가 된다.

P2X4R, P2X7R는 neuropathic pain에 관여된다는 것이 실험적(pharmacology, genetic ablation)으로 알려져 있다. ATP-stimulated microglia를 naive rats에 척수강 투여하면 allodynia가 유발되는데, 이것은 microgliosis가 원인이라는 것을 보여준다. 게다가 microglia에 발현된 P2X7R의 activation은 nociceptive hypersensitivity의 핵심인자인 IL-1β와 cathepsin S에 의해 유도된다. 이런 allodynia의 발생은 spinal microglial cell의 P2X4R의 발현의 증가와 correlation을 가진다. PNI가 일어나면, microglia의 P2Y12R, P2Y13R의 발현이 증가되고 실험을 통하여 이 receptor를 차단하면 allodynia의 발생을 억제할 수 있다. 이런 데이터들은 P2 receptor activation이 microgliosis에 핵심적이고 neuropathic pain의 원인임을 보여준다. 손상된 first order sensory neurons은 extracellular matrix (ECM) molecules과 damage-associated molecular patterns (DAMPs)를 분비한다. DAMPs는 CNS내의 immunocompetent cell에 발현된 toll-like receptor에 의해 detection된다. TLRs는 다양한 침입병원균과 DAMPs에 반응한다. Rodent pain model에 관여된 spinal DAMPs는 high mobility group box1 (HMGB1), fibronectin, heat shock proteins (HSP60, HSP90)등이 있다. Neuronal HMGB1은 PNI가 생기면 spinal cord에서 발현이 증가한다. 이것은 bone cancer, diabetic neuropathy의 allodynia의 발생과 correlation이 있고, HMGB1-specific neutralizing antibody의 척수강 투여에 의해 통증이 줄어드는 효과를 보인다. Fibronectin은 P2X4R의 microglial cell expression을 증가시킨다고 알려져 있다. 현재까지는 PNI시 TLR2, TLR4만 gliosis에 관여한다고 알려져 있다. TLR4의 증가는 PNI시 nociceptive hypersensitivity의 발생과 상관관계가 있다. Nerve-injury에 의해 유도된 allodynia는 TLR4 antagonists를 척수강 투여하면 방지할 수 있다. 게다가, gliosis와 nociceptive hypersensitivity는 nerve-injured TLR2-deficient mice에서 감소한다. Human, rodent의 DRG, trigeminal ganglion(TG)같은 primary sensory afferents에서 다양한 TLR, TLR adaptor protein들이 발현되기 때문에. Neurons는 직접적으로 DAMPs를 인식할 수 있다고 보고되어 있다.

MAPKinase signaling은 glia에서 중요한 신호전달이다. MAPKinase는 transcription factor(NFĸB 등)을 activation시켜 pro-inflammatory products를 생성하는 유전자를 활성화 시킨다. 다양한 말초통증모델에서 spinal microglia에서 ERK의 upstream인 SRC family kinases의 phosphorylation을 증가된다고 보고되어 있고, SRC family kinase의 저해는 spinal dorsal C-fiber의 long-term potentiation을 막음으로써 nerve injury-induced allodynia를 줄인다. 이러한 세포 내 신호전달은 acute에서 chronic pain으로 옮겨가는데 중요할 것으로 생각된다.

그림2. Central immune signaling. (Nat Rev Immunol. 2014 Apr;14(4):217-31)
(http://www.nature.com/nri/journal/v14/n4/fig_tab/nri3621_F2.html)

2.5 Pain enhancement at the neuroimmune interface

Glia와 immune cell은 soluble mediator를 통해 neural pain processing에 영향을 준다. 이런 soluble mediator는 손상후 gliosis 결과 몇 달에 걸쳐 분비된다. 최근에 neuron들은 glia와 immune cell 독립적으로 반응하는 자율적인 immune sensors라는 흥미로운 결과가 나오기도 하였다. 균에 의해 유도된 통증은 immune cell에 의해 시작되지 않고, 균의 N-formlated peptides에 의해 first-order nociceptive neurons가 직접적으로 활성화되기 때문이라고 보고되고 있다. 하지만 glia와 immune cell에서 나온 mediator는 확산되어 spinal dorsal horn의 presynaptic, postsynaptic terminal의 receptor에 결합하여 excitatory, inhibitory synaptic transmission을 조절한다. 이것은 central sensitization의 특징이다. 특이한 점은, classical한 neurotransmitters와 비교할 때 immune mediators는 훨씬 낮은 농도에서 spinal cord synaptic transmission을 조절한다는 것이다.

Immune mediators(TNF, IL-1β, IFNγ, CCL2, ROS)는 central terminals에서 glutamate분비를 증가시켜 excitatory synaptic transmission을 직접적으로 조절하는 것이 가능하다. 이런 효과는 IL-1 receptor, presynaptic NMDA receptor, presynaptic TRPV1, TRPA1에 의해 세포 내 칼슘이 증가되어 일어난다. Immune mediators는 또한 여러 주요기전에 의해 central synapse의 postsynaptic terminal을 직접적으로 민감화시킨다. 이런 기전에는 AMPA receptor의 trafficking이 증가되어 surface expression이 증가, NMDA receptor의 subunit인 NR1, NR2A, NR2B의 phosphorylation증가가 있다. Excitatory synaptic transmission은 astrogliosis에 의해 간접적으로 증가한다. Peripheral nerve injury 뒤 EAAT1, EAAT2가 계속 줄어들고, 이것은 excitotoxicity와 nociceptive hypersensitivity를 유도한다.

Nociceptive pathway는 다양한 level의 inhibitory system에 의해 조절된다. Spinal cord에서 inhibitory synaptic transmission이 제 기능을 못하면 (Disinhibition) 이것 또한 central sensitization과 chronic pain의 발생에 관여한다고 알려져 있다. TNF, IL-1β, IL-6, CCL2, IFNγ, ROS는 spinal dorsal horn에서 GABA와 glycine의 분비를 줄이고 inhibitory descending projection을 통하여 inhibitory signaling을 줄인다. 이런 immune mediator는 central synapse의 postsynaptic membrane의 disinhibition과도 관련있다. BDNF는 microgliosis의 결과로 분비되어 neuronal cognate receptor TRKB를 activation시켜서 주요한 neuronal potassium-chloride cotransporter인 KCC2를 downregulation시킨다. 그 결과 lamina I neurons의 세포 내 Cl- 농도를 증가시키고, GABAa와 glycine channel hyperpolarization을 약하게 만든다. 이러한 disinhibition은 nociceptive hypersensitivity를 증가시킨다.

pro-inflammatory와 pro-nociceptive phenotype은 같은 말이 아니다. 이것은 자극신호에 따라 다르다. Anti-inflammatory cell type의 특징은 anti-inflammatory mediator (IL-1Ra, IL-4, IL-10)를 spinal dorsal horn에서 생성하는 것이다. Spinal gliosis와 관련된 nociceptive hypersensitivity는 IL-1Ra의 척수강 투여, spinal IL-10의 증가, glatiramer acetate의 systemic 투여에 의해 줄어든다. Glatiramer acetate는 spinal dorsal horn에서 IL-4+와 IL-10+T cell의 발현을 증가시킨다. EPSP frequency와 NR1 subunit phosphorylation에 대한 IL-1Ra의 효과 외에는 central sensitization을 직접적으로 조절하는 anti-inflammatory cytokine은 알려져 있지 않다. 이런 mediator들 외에, anti-inflammatory phenotype을 가지는 세포는 extracellular matrix repair를 촉진하는 효소와 MAPKinase phosphatases, pro-inflammatory signaling(IL-1R2, IL-10R)을 억제하는 receptor를 발현하는 특징을 가진다. Microglia는 또한 scavenger receptors와 co-stimulatory molecules(CD86)를 발현한다. 이것은 regulatory adaptive immune responses의 발생을 촉진한다.

신경손상에 대한 빠르고 잘 조절된 면역반응은 gliosis조절과 tissue debris의 clearance에 중요하고 neuroregeneration을 촉진한다. Peripheral neuronal regeneration에서는 TNF와 IL-1β가 비슷한 역할을 가지지만 CNS에서 neuronal regeneration을 촉진하는 역할은 TNF가 더 중요해 보인다. TNF-deficient mice의 nitric oxide induced neurotoxicity 모델에서, neuronal cell death와 demyelination이 증가하는 현상을 보인다. 마지막으로 신경 손상후, reactive microglia phagocytose apoptotic cells과 debris, DAMPs의 source를 없애는 것이 조직을 건강하게 유지시킨다. 이렇게 미묘하게 조절되는 반응들은 CNS의 건강한 세포에 발현된 특정 inhibitory 물질을 인식함으로써 조절될 것이다. Innate immune cell을 저해하는 물질은 아마 humoral (예를 들어, semaphorn) 혹은 membrane-bound(예를 들어, CD22, CD47, CD200, CD200R)일 것이다. Apoptosis로 진행되는 세포는 이런 inhibitory 물질의 발현이 줄어들고, 'altered-self molecular pattern'발현이 증가된다. 이런 기전들은 nerve injury induced central immune signaling에는 직접적으로 연관되어 있지 않지만, persistent pain에서 조절이 안될 것이다.

2.6 Neuroimmune interface와 pain control

Neuropathic pain에서 neuron의 역할은 논쟁의 여지가 없다. 그러나 현재 neuronal activity를 억제하는 현재 통증 억제 전략은 임상에서 효능이 잘 나오지 않는다. 따라서 neuroimmune interface도 좋은 타깃이 될 수 있다. 이에 대하여 여러 가지 전략이 있을 수 있다.

첫째, local pro-inflammatory signaling을 직접 억제하는 방법.
둘째, local protective anti-inflammatory 기전을 촉진하는 방법.
셋째, immune mediators를 저해하는 방법.
넷째, specific cytokine or chemokine receptors를 저해하는 방법.

Anti-inflammatory drugs인 minocycline, propentofyline, ibudilast, methotrexate는 neuropathic pain amimal models에서 anti-allodynic, anti-hyperalgesic 약효를 보였다. 하지만 이 약물들은 임상에서 적응증에 따라 효능이 각각 다르게 나온다. Ibudilast는 neuropathic pain과 multiple sclerosis에서 효능을 보였다. 현재 medication overuse headache와 multiple sclerosis의 neuropathic pain에서 임상2상 중이다. 왜 이렇게 약물마다 임상결과가 다르게 나올까? 여러가지 이유가 있을 수 있다. Neuroimmune modulators는 off-target effect를 가진다. 이런 off-target effect는 임상 적응증을 제한시키는 원인이 된다. 예를 들어 minocycline은 생쥐에서 Ca2+ permeable한 AMPA receptor의 발현과 phosphorylation을 증가시킨다. 이것은 anti-allodynia와 anti-hyperalgesic efficacy와는 반대의 작용이다. 게다가 특정한 glial 혹은 immune cell phenotypes의 selectivity를 결여되어 있어서 neuroprotective와 neuroregenerative effect를 억제하는 효과가 있다. 초기 연구결과에 따르면 minocycline은 microglial cell subpopulation에 non-selective action을 한다. 비록 HIV-1 gp120 envelope protein의 투여에 의한 allodynia를 줄이지만 IL-1Ra와 IL10 mRNA발현도 동시에 억제한다. 하지만 오늘날까지 microglia의 phenotype에 따른 연구는 하나밖에 없다. 여기에 따르면 minocycline은 microglia marker중에서 M1의 발현만 선택적으로 저해한다고 한다. 따라서 neuroimmune modulators들의 phenotype specific한 연구가 필요하다. Broad-spectrum 저해는 좋지 않다.

Table 1. Neuroimmune interface의 modulators.
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(Nat Rev Immunol. 2014 Apr;14(4):217-31)

또 하나의 접근 방법은 destructive, pro-nociceptive process 특이적인 신호전달을 저해하는 것이다. Microglia에서 TLR4와 purinergic receptor signaling cascade가 이에 해당한다. Rifampin, FP-1, naloxone, naltrexone같은 TLR4 antagonist는 전임상 neuropathic pain model에서 약효를 보인다. 게다가 TLR4 antagonism은 opioids의 약효와 부작용을 개선하는데 이용할 수 있을 것이다.  P2X4R or P2X7R 역시 neuropathic pain 타깃이 될 수 있다. 흥미롭게도, 항우울증약(amitriptyline, paroxetine) 이 현재 neuropathic pain에 쓰이고 있다.각 각 TLR4, P2X4R의 저해효과를 가지는 약물이다. 또는 p38 MAPKinase 같은 downstream을 타깃 할 수도 있다. 최근 임상시험에서 selective p38 inhibitor가 nerve trauma, radiculopathy, carpal tunnel syndrome환자에서 약효를 보였다. 그리고 resolvin, protectins, lipoxins와 같은 pro-resolution lipid mediator가 유망한 치료법으로 떠오르고 있다. acute inflammation의 resolution동안 생성되는 이런 mediator는 CHEMR23, FPR2와 같은 receptor에 결합한다. 이런 mediators는 진통제처럼 통증 threshold에 관여하지 않고 normal sensitivity로 회복시키는 효과를 가진다. Anti-inflammatory signaling을 촉진하는 방법도 있다. Adenosine GPCRs(A2A, A2B)은 peripheral immune cells과 glia에 발현되어있다. 약물적으로 이 receptor를 타깃하면 peripheral nerve injury-nociceptive hypersensitivity를 4주 이상 줄일 수 있다. 이것은 Protein Kinase A (PKA), Protein Kinase C (PKC) activation효과에 따른 것으로, IL-10 level이 올라가고 TNF가 줄어든다. Anti-inflammatory cytokine gene therapy도 또 다른 방법이다. IL-4, IL-10 gene therapy는 peripheral inflammation, nerve injury, spinal cord injury, paclitaxel neuropathy, experimental encephalomyelitis에 약효를 보였다. Viral vector사용에 따른 안전성 이슈를 해결하는 것이 중요하다.
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그림3. Neuropathic pain 약물 타깃

2.7 Neuroimmune interface의 임상적인 증거

사후 연구에 따르면, astrocyte (microglial cell은 아님) activation markers가 chronic pain을 겪은 HIV 환자의 dorsal spinal cord에서 과발현 되었다고 밝혀졌다. 이 환자들의 astrocyte는 density가 증가하였고, hypertrophic morphology를 보였다. 이 환자들은 또한 ERK, p38, JNK  phosphorylation 증가, TNF, IL-1β이 증가되었다.  또 다른 사후 연구에 따르면, complex regional pain syndrome을 오래 앓은 환자에서 spinal cord의 microgliosis와 astrogliosis가 증가되었다고 보고되었다. 또한 cerebrospinal fluid에서 IL-1β, IL-6가 증가되어 있었다. 하지만 아직 human data가 많이 부족하다. Rodent와 사람의 기능차이에 대한 연구가 많이 이루어져야 translation이 보다 용이 할 수 있다.

최근 건강한 사람을 대상으로 한 시험내용에 따르면, endotoxin을 low dose로 intravenous pretreatment, capsaicin을 intradermal pretreatment하여 hyperalgesia, allodynia를 각각 유발하였을 때, plasma의 IL-6 level이 증가하였다. Hyperalgesia와 allodynia 효과를 보아 central sensitization이 유발되었고, 이것은 아마 peripheral cytokine cascade에 따른 간접효과로 예측된다.

앞에서 서술하였듯이, microglia는 만성통증환자에서 약물적으로 타깃이 된다. 최근 연구에 따르면 좌골신경통을 가진 환자에서 minocycline이 약효를 보였다. Ibudilast 역시 diabetic peripheral neuropathy, complex regional pain syndrome에서 약효를 나타내었다. 이런 결과와 반대로 propentofylline은 postherpetic neuralgia (대상포진 후 신경통) 에서 placebo와 비교하였을 때, self-reported pain score를 향상시키는데 실패하였다. 세 약물들은 모두 microglia, astrocyte, T cell, neurons가 타깃이다. 하지만 임상에서의 결과는 다르게 나온다. 이러한 결과들은 사람과 rodent의 생물학적인 차이, 임상 적응증 선별문제, target site에의 약효농도만큼 약물이 이행되었는지 여부가 이유가 될 수 있다.

결론적으로 neuropathic pain은 central immune signaling이 조절되지 않는 질환(예, multiple sclerosis, ALS)과 동반되어 나타나는 현상이라 점이 주목할 만하다. 그리고 chronic pain과 동반적으로 나타나는 질환인 depression, anxiety, drug abuse는 central immune basis를 가지고 있다. 이러한 점을 미루어 볼 때, chronic pain 환자들은 central immune signaling의 고장이 연관되어 있다고 유추할 수 있다.

3. 결론

20년이 넘는 시간 동안 통증의 preclinical model 에서 많은 데이터가 축적되었고, 그중에서 microglia와 astrocyte는 neuroimmune interface에서 가장 연구가 많이 된 세포이다. 앞으로는 spinal dorsal horn의 다른 resident, infiltrating immunocompetent cell의 기능에 대하여 많은 연구가 이루질 듯하다. Preclinical 통증연구에 비춰보았을 때, 많은 연구자들은 central immune signaling의 pain sensory component 관계에 focus를 맞추고 있다.

사람에서의 central immune signaling 기전은 많이 연구가 되어 있지 않다. 미래에 가장 고려되어야 할 연구는 pathological한 neuroimmune signaling 이 실제 임상연구에서 얼마나 연관되어 있는지 여부이다. 우리는 동물의 약을 만드는 것이 목적이 아니다. 사람에게 translation이 되어야 한다. 또한 약물개발을 위해서는 basic scientific data를 통합하여 해석하는 것이 중요하다. Side effect 를 줄이기 위하여 Neuroprotective와 neuroregenerative pathway를 망가뜨리지 않고 pathological neuroimmune transmission을 미묘하게 조절하는 것이 요구된다.

4. 참고문헌

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김성영(2016). 만성통증에서 면역학적 기전 역할. BRIC View 2016-T10. Available from http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=2517 (May 31, 2016)
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