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바이오통신원   
40대 전후에 발생하는 조기발병위암 원인 규명
의학약학 과학기술정보통신부 (2019-01-15 11:13)

국내 연구진이 유전단백체연구를 통해 조기발병위암 환자들의 발병 원인들을 정밀하게 구분할 수 있게 되었으며, 그 차이를 고려한 치료의 길이 열릴 것으로 기대한다고 과학기술정보통신부(이하 ‘과기정통부’)는 밝혔다.

과기정통부 포스트게놈다부처유전체사업의 지원을 받은 고려대 유전단백체연구센터 이상원교수 연구진의 이번 협력연구결과는 암 연구 분야의 최상위 학술지인 캔서 셀(Cancer Cell, IF=22.84) 1월 14일자(한국시간 1월 15일 오전 5시)온라인 판에 게재*되었다.

* 논문명 : Proteogenomic characterization of human early-onset gastric cancer

위암은 전 세계적으로 흔한 암이며, 암에 의한 사망의 원인으로는 폐암, 간암에 이어 연간 70만 명 이상이 사망하는 치명적인 질병이다.

위암은 보통 30세 이전에는 거의 발병하지 않다가 연령대가 올라 갈수록 발병률이 상승하여 주로 40~70대에 발병한다. 발병시기가 40대 전후로 발병하는 위암을 조기발병위암이라고 한다.

조기발병위암 환자는 우리나라 전체 위암 환자의 약 15% 정도 차지하는 것으로 추정되며 이는 세계적으로 높은 비율이다.

조기발병위암은 환경적 요인보다 유전적인 요인이 높으며, 가족력이 있는 경우 발병 위험이 높아지며, 특히 남성보다 여성에 더 많이 발병하고 있다.

최근 위암으로 투병하다가 젊은 나이에 안타깝게 사망한 유명 연예인의 사망 원인도 조기발병위암인 것으로 알려져 있다.

젊은 나이에 생기는 이 조기발병위암은 진단이 늦고 진행이 빠르며 암유형중 전이가 잘되는 미만형*(diffuse type)이 많아 치료에 어려움이 있는데, 이 같이 젊은 사람에게 생기는 위암의 원인은 그간 규명되지 않았다.

 * 암조직이 덩어리 형태가 아니라 위 점막아래 넓게 퍼져 있어서 징후가 없고, 내시경으로 진단이 어려우며 사망률이 높은 위암의 형태

연구진은 다수의 국내 기초연구자들과 위암임상연구자들과 협력연구를 통해, 5년간 80명의 조기발병위암 환자로부터 암조직과 주변 정상조직을 얻어 차세대 염기서열 분석법(NGS)기반 유전체 분석과 질량분석기반 단백체 분석을 동시에 실시하였다.

그 결과 약 7,000여개의 체세포 변이들 중에서 조기발병위암의 발병과 상관관계가 있는 변이 유전자(CDH1, ARID1A, RHOA)를 찾았고, 이들 변이와 인산화 정도간의 높은 상관성을 밝혀,

이 유전자들이 조기발병위암 발병과 관련된 중요한 신호전달경로에 관여하고 있음을 입증하였다.

또한 80명의 위암환자 조직 유전자 분석결과 같은 위암환자라도 각각 다른 치료반응을 나타내는 네 가지의 위암 유형으로 분류됨을 밝혀냈고,

이 네 종류의 위암 유형이 각각 다른 세포 신호전달경로를 가지고 있음을 확인하여 보다 정밀하게 위암의 원인을 찾을 수 있게 되었다.

연구진은 “이번 조기발병위암 연구를 통하여 최근 국내에서 여성을 중심으로 그 발병빈도가 증가하고 있어 심각한 문제가 되고 있는 조기발병위암에 대한 보다 정밀한 위암 유형 분류와 특이 유전단백체 특성을 도출함으로써,

향후 위암환자의 정밀한 진단 및 개선된 치료방법 개발이 활발히 진행될 것으로 기대된다.”라고 연구 의의를 밝혔다.

과기정통부 관계자는 “본 연구 결과를 암 연구분야 최상위 학술지인 캔서 셀(Cancer Cell)에 게재하는 성과를 거둠으로써, 암유전단백체연구와 독자개발 기술력의 세계적 우수성을 인정받게 되었으며”,

“향후, 전 세계적으로 활발히 진행되고 있는 암유전단백체 국제협력연구 및 정밀의료연구를 주도할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 성과의 의미를 설명했다.

※ 저자정보 : 황대희(DGIST New Biology 교수), 이상원(고려대 화학과 교수), 이상혁(이화여대 생명과학과), 백은옥(한양대 컴퓨터소프트웨어학과), 김학균(국립암센터),  양은경 (KIST, 의공학연구소, 이상 공동교신저자), 문동기(고려대 화학과 박사과정생), 빈진혁(DGIST New Biology 박사), 김상옥(이화여대 생명과학과 박사과정생), 김현우(한양대 컴퓨터소프트웨어학과 박사), 정재훈(경희대 응용화학과 박사과정생, 이상 공동 제1저자) 등

1. 논문의 주요내용

1. 연구의 필요성
○ 우리나라의 위암 환자 중 15%는 45세 이하의 젊은 환자로, 전 세계적으로도 가장 높은 비율에 해당한다. 이런 종류의 위암을 조기발병위암이라 하며, 이는 미만형 (diffuse type) 이 많고, 전이가 일어나기 쉬우며 예후도 좋지 않은 특징이 있다. 또한 다른 종류인 장형 (intestinal type) 위암에 비해 연구가 많이 이루어지지 않아, 진단 또는 치료에 사용할 수 있는 생분자 시그너처가 보고된 것이 거의 없다.
○ 이에 본 연구팀은 80명의 조기발병위암 환자의 유전단백체 (proteogenomics) 연구를 통해 환자의 아형 분류 및 진단과 나아가 치료에 사용할 수 있는 의미 있는 생분자 시그너처를 찾아내고자 하였다.

2. 연구 방법
○ 본 연구팀은 80명의 조기발병위암 환자로부터 암조직과 주변 정상조직을 얻어 exome-seq, mRNA-seq 및 단백체 및 수식화 분석을 수행하였다. 차세대 염기서열 분석법 (NGS)으로 얻은 유전체 데이터에 상응하는 수준의 단백체 데이터를 얻기 위해 액체크로마토그래피-텐덤 질량분석기술 (LC-MS/MS) 기반으로 글로벌/인산화/당쇄화 단백체의 광범위한 프로파일링을 수행하였다.

3. 연구 성과
○ 단백질 인산화 정도와 상관관계가 있는 체세포 유전자 변이 (somatic nonsynonymous mutation)를 찾았고, 이들이 조기발병위암 발병과 관련된 중요한 신호전달경로에 관여하고 있음을 입증하였다.
○ mRNA와 단백체의 발현량 간 상관관계 분석이 환자의 생존과 관련이 높은 유전자를 제시할 수 있음을 확인하고, 종양유전자 (oncogene) 과 종양억제 유전자 (tumor suppressor gene) 을 분류하였다.
○ mRNA와 단백체의 통합 분석을 통해 80명의 위암환자가 네 종류의 아형 (subtype)으로 분류됨을 보이고 각각의 아형이 서로 다른 세포 신호전달경로에 관여하고 있음을 확인하였다.

조기발병위암 환자 유전자에서 질병과 관련된 변이 유전자를 확인

□ 조기발병위암 환자 유전자에서 질병과 관련된 변이 유전자를 확인

체세포 변이(nonsynomymous somatic mutation)의 유전단백체 분석

그림 1. 체세포 변이(nonsynomymous somatic mutation)의 유전단백체 분석

A) 조기발병위암 환자에서 찾아진 유의미한 변이 유전자인 CDH1, TP53, BANP, MUC5B, RHOA, ARID1A를 확인한 그림.
B) CDH1, ARID1A, RHOA 은 단백질 인산화 정도와 높은 상관관계를 보임.

□ 조기발병위암과 관련된 유전단백체의 암발현 상관관계를 분석

조기발병위암과 관련된 유전단백체의 암발현 상관관계를 분석

mRNA-단백질 정량적 상관관계 분석

그림 2. mRNA-단백질 정량적 상관관계 분석

A) mRNA와 단백체 발현량 간 상관관계 분석을 통해 상관관계가 34.3 %임을 확인
B) 낮은 상관관계와 높은 상관관계에 해당하는 유전자들의 기능 분석을 통해 각각 서로 다른 신호전달경로에 참여하고 있음을 보였다.
□ 80명의 조기발병위암 환자의 유전단백체 분석결과 환자들은 최종적으로 네 개의 형으로 분류되는 것을 확인.

유전단백체 분석으로 분류된 조기발병위암의 아형

그림 3. 유전단백체 분석으로 분류된 조기발병위암의 아형

□ 조기발병위암 4개 유전체분석 결과 유형에 대해 각각 신호전달경로를 분석

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그림 4. 분류된 4가지 아형의 주요 신호전달경로

A) 네 종류의 아형의 대표적인 신호전달경로 분석. 이는 조기발병위암의 분자 수준의 특징을 정의하는데 핵심적인 정보를 제공한다.
B) 아형 2 대표적인 면역 반응 (immune response) 의 신호전달경로와
C) 아형 4의 세포 이동 (cell migration) 신호전달경로.

연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

국내외 연구가 전무한 조기발병위암의 진단 및 치료의 지표를 찾고 위암의 발병원인을 분자적인 수준에서 해석을 하고자 국내에서 임상의사, 유전체 연구자, 단백체 연구자, 인포메틱스 연구자 등 각 분야의 최고 수준의 전문가가 모여 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

 한국과학기술연구원의 주도하에 국립 암센터를 중심으로 하여 조기발병위암 환자의 조직을 수집하였고 이화여자대학교에서 유전체 분석을 고려대학교, 경희대학교, 가천의과대학에서 단백체 프로파일링 실험을 수행하였다. 대구경북과학기술원과 한양대학교에서 데이터 분석 및 유전체와 단백체 통합분석을 하였다. 이처럼 다양한 연구기관에서 수년간 개발해 온 원천기술들을 최적화하여 조기발병위암 연구에 적용한 대규모 과제이다. 환자 시료라는 점을 항상 생각하며, 실험하고 분석에 임하여 조기발병위암 환자의 아형 분류 나아가 진단과 치료에 방향을 제시해 줄 수 있는 좋은 결과를 도출할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

CPTAC의 유전단백체 연구결과는 유전체데이터가 있는 TCGA 시료를 분석한 유전단백체 초기단계의 연구들이지만, 본 연구는 위암 수술조직에 대한 유전체와 단백체분석을 모두 수행한 본격적인 유전단백체연구이다. 또 본 연구는 기존의 위암 연구가 유전체 중심의 연구였던 것에 비해, 이번 연구는 유전체와 단백체 분석을 같이 진행하여, 더 신뢰성 있는 종양유전자 발굴과 더 정밀한 위암 아형분류가 가능하였다. 45세 이하에서 발병한 조기발병위암에 대한 최초의 유전단백체 연구이다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

본 연구가 시작될 당시 미국 국립 암연구소에서는 이미 TCGA (The Cancer Genome Atlas)를 중심으로 주요 20개 암을 대상으로 차세대 시퀀싱 기반의 유전체 분석을 수행해왔으며, 이를 통해 암관련 분자 메커니즘 규명 및 진단/치료 생분자 시그너처를 발굴하였다. 또한 2011년부터 유전체와 단백체 데이터를 통합하는 유전단백체 연구를 CPTAC (Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium) 를 중심으로 시작하여 2014년 직장암을 시작으로 유방암, 난소암의 유전단백체 연구 결과가 발표되었다. 본 연구팀도 비슷한 시기에 포스트게놈다부처유전체 사업의 일환으로 조기발병위암의 유전단백체 분석을 시작하였고, 해외 연구자들과의 극심한 경쟁 속에서도 본 과제 연구자들의 긴밀한 네트워크를 통해서 유전단백체 요소 연구기술들을 개발하는 성과를 도출할 수 있었다. 특히 미국 CPTAC의 막대한 인력과 재원에 비해 매우 미비한 국내 상황 하에서, 유전체 분석 범위에 상응하는 단백체 데이터를 얻기 위한 최고 수준의 프로테오믹스 프로파일링 기술을  개발, 적용할 수 있던 것은 본 연구팀을 믿고 지원해준 연구재단과 많은 공동 연구자들과 연구원들의 헌신이 있었기에 가능하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

이번 연구를 통해 변이와 mRNA 발현과 같은 유전체 시그니처가 어떻게 글로벌 단백체, 인산화 및 당쇄화 단백체 정보와 연관이 되는지 밝혔으며, 또한 단백체 정보가 유전체 정보를 보완하여 더 세밀한 환자의 아형 분류를 가능하게 하는지 보였다. 이는 같은 조기발병위암 환자라도 아형에 따라 다른 접근의 치료가 이루어져야 한다는 것을 의미하는 것이다. 따라서 향후 위암 생검조직에 대한 유전단백체분석은 환자의 위암아형을 밝힐 수 있고, 이에 따라 개선된 치료법을 제공할 수 있을 것이다. 이와 같은 위암환자에 대한 정밀 의학 (precision medicine)의 구현을 위해 앞으로의 연구에 더욱 박차를 가하고자 한다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구를 마무리하기까지 많은 어려움이 있었다. 조기발병위암 환자에 대한 대규모의 유전단백체 분석은 전 세계적으로도 선행 연구 사례가 없었기 때문에 모든 실험 결과가 새로웠다. 또한 단백체 프로파일링과 데이터 분석 기술 개발이 동시에 이루어졌기 때문에 매 실험 결과가 나올 때마다 연구원들끼리 긴밀한 논의가 필요 하였고, 이러한 연속되는 밤샘 연구들 통해 최고 수준의 연구가 진행될 수 있었다.

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본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다. [기사 오류 신고하기]
 
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