그러나 변이의 수준을 측정하는 방법이 복잡해, 이 원칙을 임상에 적용하는 데 난항이 예상된다.

The number of mutations in breast cancer cells may predict how a tumour responds to immunotherapy. / ＠ Nature

수천 개의 진행성 암을 검사한 결과, '면역요법(종양에 대한 강력한 면역반응을 촉발하는, 혁명적인 치료법)에 반응할 가능성이 가장 높은 암'을 찾아내는 방법이 제시되었다. 그러나 이러한 접근방법이 신뢰할 만한 임상검사로 전환되는 데는 많은 어려움이 예상된다.

1월 14일 《Nature Genetics》에 실린 이번 논문은(참고 1) "다수의 DNA 변이를 보유한 종양은 소수의 변이를 지닌 암보다 면역요법에 반응할 가능성이 높다"는 설을 지지하는 최신연구 결과다.

연구자들은 오랫동안 (면역요법에 반응할 가능성이 제일 높은) 소수의 사람들을 선별하여 생존기간을 연장함과 동시에, 다른 사람들을 면역요법의 부작용(예: 신부전, 폐렴)에서 보호하는 방법을 찾아왔다.

문턱값을 찾아라

그러나 면역계가 워낙 복잡하다 보니, '하나의 종양을 치료에 취약하게 만들지만, 다른 종양에게는 무사통과를 허용하는 요인'을 찾아내는 것은 매우 어려웠다. "신약개발의 핵심은 '유의미하지만, 비교적 단순한 지침'을 제시하는 것이지만, 이런 방침은 생물학의 작동원리에 종종 도전장을 내민다"라고 매사추세츠 주 보스턴 소재 투자은행 코웬(Cowen)의 크리스 시부타니(생명공학 애널리스트)는 말했다.

하나의 가설은 "정상조직과 유전적으로 다른 종양일수록, 면역계에 인식되어 제거될 가능성이 높다"는 것이다. 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 루크 모리스(암 연구자, 의사)와 동료들은, 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)라는 면역요법으로 치료받은 1,600명 환자에게서 채취한 진행성 암 샘플의 DNA 시퀀스를 분석했다. 또한 그들은 면역관문억제제로 치료받지 않은 5,300명 환자의 진행성 암의 시퀀스도 분석했다. 그들은 흑색종과 유방암을 포함하여 10가지 암에 초점을 맞췄다.

분석 결과, 변이의 수가 많을수록 면역관문억제제에 반응할 가능성이 대체로 높은 것으로 밝혀졌다. "이는 최근 보고된 다른 예비연구 결과들(참고 2)과 부합한다(참고 3). 그러나 광범위한 암에서 생존기간 향상이 밝혀진 것은 이번이 처음이다. 또한 이번 연구의 대상자들은 다양한 선행치료를 받은 사람들이다"라고 모리스는 말했다.

또한 '면역요법에 대한 양호한 반응'이 예상되는 변이의 개수는 암의 종류에 따라 다른 것으로 나타났다. 이는 "이번 연구의 접근방법을 임상에 적용하려면, 암의 유형별로 각각 다른 문턱값(mutation threshold)을 적용해야 한다"는 것을 시사한다

복잡한 검사방법

'암의 유형별로 문턱값이 다르다'는 것이 난공불락의 도전과제는 아니지만, 그렇잖아도 복잡한 기존의 검사법에 복잡성을 추가할 수 있다. 첫째로, 종양의 유전체에서 변이의 개수를 헤아리려면, 전유전체나 그중 일부를 시퀀싱해야 한다. 둘째로, 상이한 시퀀싱 방법과 결과를 해석하는 상이한 알고리즘이 엇갈리는 결과를 내놓을 수도 있다. 셋째로, '모든 변이에 동등한 가치를 부여해야 하는지' 아니면 '일부 변이가 다른 변이보다 면역반응을 촉발할 가능성이 더욱 높은지' 여부도 불명확하다.

"이러한 문제점에도 불구하고, 일부 제약회사들은 면역요법의 임상시험에 종양의 변이 개수를 측정하는 검사법을 포함하기 시작했다"라고 시부타니는 말했다. "그러나 그 결과는 엇갈린다. 예컨대 브리스톨-마이어스 스큅(BMS)의 경우, 변이 검사법을 이용하여 환자들을 선별했지만 생존상 이점(survival advantage)은 발견되지 않았다."

"그러나 제약사들이 낭패를 본 데는 많은 요인이 작용했을 수 있다. 이를테면 '고변이'와 '저변이'의 경계선을 어디에 그었는지에 따라 결과가 달라질 수 있다"라고 시부타니는 덧붙였다.

"대조군에서 치료군으로 전환한 환자들이 생존율에 영향을 미쳤을 수 있다. 비록 생존율의 차이는 없었지만, 면역관문억제제는 '저변이 환자'보다 '고변이 환자'의 종양을 더 잘 억제했다"라고 모리스는 말했다.

"궁극적으로, 면역요법에 적당한 환자를 선별하려면, 몇 가지 특징들(예: 변이의 개수, 특정한 단백질의 농도)을 결합해야 한다"는 것이 시부타니의 생각이다. "이 경우에는 KISS 원칙(Keep It Simple, Stupid: 바보야, 간단히 설명해)이 적용되지 않는다. 면역요법을 적용할 때 다양한 요인을 검토해야 하는 건 당연하다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. Samstein, R. M. et al. Nature Genet. (2019); https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8
2. https://www.nature.com/news/immune-system-offers-clues-to-cancer-treatment-1.16395 (한글번역 http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=253388)
3. Rizvi, H., et al. J. Clin. Oncol. 36, 633-641 (2018); http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.75.3384

※ 출처: https://www.nature.com/articles/d41586-019-00143-8