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[바이오토픽] 화학(化學)의 새 시대 열렸다: 분자 CT
생명과학 양병찬 (2018-10-24 09:16)
새로 개발된 '분자 CT 촬영(Molecular CT scan)' 덕분에, 향후 신약개발 속도가 극적으로 빨라질 전망이다.


@ 하워드 휴즈 연구소 자넬리아 캠퍼스

▶ 화학에서는 구조(structure)가 매우 중요하다. 왜냐하면 분자의 행동을 결정하는 것은 바로 구조이기 때문이다. 그러나 현재 작은 유기분자(예: 의약품, 호르몬, 비타민)의 구조를 파악하기 위해 사용되고 있는 두 가지 표준방법에는 문제점이 있다.

지난주 두 연구팀은 "(훨씬 더 큰 단백질의 구조를 파악하기 위해 흔히 사용되는) 세 번째 방법을 변형하여 작은 유기분자의 형태를 정확히 결정하는 데 성공했다"고 보고했다. 새로운 기법은 매우 작은 샘플을 잘 처리하고, 속도가 매우 빠르며, 사용방법이 놀랄 만큼 쉽다고 한다.

"나는 이 방법에 큰 인상을 받았다"라고 스탠퍼드 대학교의 캐롤린 베르토지(화학)는 말했다. "티끌 크기의 백만분의 1밖에 안 되는 샘플의 구조를 파악할 수 있다니, 놀랍다 못해 아름답기까지 하다. 이로써 화학의 새 시대가 열렸다."

화학구조를 결정하는 황금률(gold standard)로 오랫동안 군림해온 것은 엑스선 결정술(x-ray crystallography)이었다. 그것은 (한 방향으로 늘어선) 수백만 개의 분자가 포함된 결정에 엑스선 빔을 발사한다. 그런 다음 결정 속의 원자에 부딪쳐 튀는 엑스선을 추적함으로써, 분자를 이루는 모든 원자들의 위치를 계산한다. 엑스선 결정술을 이용하면, 원자의 위치를 0.1 나노미터(황 원자의 크기) 미만까지 알아낼 수 있다. 그러나 이 방법은 상당히 큰 결정에서 가장 잘 작동하는데, 그런 결정을 만들기가 쉽지 않다. "위치를 측정하는 것보다 결정을 만드는 데 걸리는 시간이 더 길다"라고 칼텍의 브라이언 스톨츠(유기화학)는 말했다. "결정을 얻으려면 수 주, 수개월, 심지어 수년을 기다려야 할 수도 있다."

두 번째 접근방법인 핵자기공명(NMR: nuclear magnetic resonance) 분광법은 결정을 요구하지 않는다. 그것은 분자 속 원자의 자기행동(magnetic behavior)을 교란한 다음 행동을 추적함으로써 구조를 파악하는데, 그 행동은 이웃 원자에 따라 달라진다. 그러나 NMR은 상당한 양의 시작물질(starting material)이 필요해 부담스러운 데다, 간접적인 방법이므로 좀 더 큰 약물유사 분자(druglike molecule)들의 구조를 파악하려 할 때 실수를 유발할 수 있다.

▶ 새로운 접근방법은 전자회절(electron diffraction)을 각색한 것인데, 전자회절이란 전자빔을 결정에 통과시켜 - 엑스선 결정술의 경우와 마찬가지로 - 산란패턴(diffraction pattern)을 이용하여 구조를 결정하는 방법이다. 이 방법은 세포막에 파묻혀 있는 단백질의 구조를 하는 데 특히 유용하다. 이 경우, 연구자들은 먼저 막 속의 단백질 여러 개로 구성된 종잇장 모양의 2D 결정을 형성해야 한다.

그러나 많은 경우, 단백질 결정을 만들려는 노력이 수포로 돌아간다. 연구자들은 한 장이 아니라 여러 장이 겹쳐진 시트를 얻기 일쑤여서, 전통적인 전자회절을 이용하여 분석할 수가 없게 되는 경우가 허다하기 때문이다. 그리고 결정의 크기가 너무 작아 엑스선 회절에 적당하지 않을 수 있다. "우리는 그런 결정들을 어떻게 처리해야 할지 몰라 고민에 빠졌었다"라고 UCLA의 타미르 고넨(전자결정술 전문가)은 말했다. 이에 고넨이 이끄는 연구진은 기법을 변형해 봤다. 즉, 정적인 결정(static crystal)을 향해 한 방향에서 전자빔을 발사하는 대신, 결정을 회전시키며 산란패턴이 변화하는 과정을 추적한 것이다. 그 결과 그들은 단일 이미지 대신 '컴퓨터로 단층 촬영한 것과 유사한 분자영상'을 얻었다. 그리하여 그들은 엑스선 결정술에 필요한 크기의 십억분의 1에 해당하는 결정에서 구조를 얻을 수 있었다.

그런데 고넨에 따르면, 그의 당초 관심사는 단백질이어서 새로운 기법을 다른 데 사용한다는 생각을 해보지 않았다고 한다. 그러나 올해 초, 고넨은 하워드 휴즈 연구소 자넬리아 연구캠퍼스에서 UCLA로 자리를 옮겼다. 그리고 그곳에서 칼텍의 스톨츠를 비롯한 동료들과 팀을 이루었는데, 그들은 고넨이 개발한 기법을 단백질보다 더 작은 유기분자에도 사용할 수 있는지 알고 싶어 했다. 결론부터 말하면 Yes였다.

지난주 수요일 화학 분야의 출판전 서버 ChemRxiv에 업로드한 논문에서, 캘리포니아 팀은 "수많은 샘플을 대상으로 테스트해본 결과, 거의 모두에서 엑스선 결정술에 맞먹는 해상도를 얻을 수 있었다"고 보고했다(참고 1). 그들은 심지어 혼합된 화합물에서도 구조를 파악할 수 있었으며, '지금껏 공식적으로 결정이 형성되지 않았던 물질'과 '화학정제칼럼(chemistry purification column)에서 벗겨낸 물질'에서도 구조를 얻을 수 있었다. 이 모든 것은 불과 몇 분 동안에 걸친 샘플 준비와 데이터 수집에서 나온 결과였다. 더욱이 독일과 스위스의 화학자들로 구성된 연구팀은 지난주 《Angewandte Chemie》에 기고한 논문에서, "캘리포니아팀과 대동소이한 기법을 이용하여, 비슷한 결과를 얻었다"고 보고했다(참고 2).

The new technique managed to generate structures from a mixture that contained all four of these organic compounds. M. MARTYNOWYCZ ET AL., CHEMRXIV (2018), ADAPTED BY E. PETERSEN/SCIENCE

"나는 평생 동안 현미경을 들여다보며, 공과 막대(balls and sticks)로 이루어진 분자구조를 실시간으로 관찰하는 꿈을 꿔 왔다"라고 베르토지는 말했다. "연구팀은 EM(샘플홀더) 위에서 미세결정 얼룩을 발견하고, 거기에서 약간의 데이터를 얻었다. 그것은 내가 그 동안 꿈꿔 왔던 공과 막대 구조였다. 그들이 사용한 기법은 믿을 수 없을 만큼 잘 작동했다."

베르토지를 비롯한 전문가들은 이구동성으로 "새로운 기법은 매우 원활하게 작동하므로, 연구실은 물론 연구실 밖에서도 화학혁명을 일으킬 수 있다"고 말했다. "제약회사들은 잠재적인 신약을 사냥하기 위해, 거대한 화합물결정 수집기를 건설하는 게 상례였다. 그러나 이제는 소량의 화합물만 갖고서도 분자 CT 촬영(Molecular CT scan)에 필요한 결정을 형성할 수 있게 되었다. 이는 지금까지의 병목현상을 해결하고, 화학구조 결정의 폭발적 증가로 이어질 것이다"라고 이번에 유럽 팀을 이끈 스위스 폴 쉬러 연구소(Paul Scherrer Institute)의 팀 그륀(전자회절 전문가)은 말했다. 그륀의 말은 일리가 있다. 이국적인 식물과 균류의 샘플을 소량만 채취해도, 새로운 기법을 이용하여 유망한 선도화합물을 신속히 탐색할 수 있기 때문이다.

한편 법의학 연구실의 경우, 새로운 기법은 거리에 나도는 최신 헤로인 유도체를 신속히 확인하는 데 도움이 된다. 심지어 국제올림픽위원회(IOC)와 올림픽 조직위원회의 경우에도, 새로운 기법을 이용하여 극소량의 경기력 향상약물(performance-enhancing drug)를 쉽게 탐지함으로써 스포츠계를 정화(淨化)할 수 있을 것이다. 이 모든 것은 화합물의 구조가 중요하며, 그 구조를 과거 어느 때보다도 쉽고 빠르게 해명할 수 있게 되었기 때문이다.

※ 참고문헌
1. https://chemrxiv.org/articles/The_CryoEM_Method_MicroED_as_a_Powerful_Tool_for_Small_Molecule_Structure_Determination/7215332/1
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.201811318

※ 출처: Science https://www.sciencemag.org/news/2018/10/new-day-chemistry-molecular-ct-scan-could-dramatically-speed-drug-discovery

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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