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미토콘드리아 효소 조절을 통한 당뇨병 치료 규명
의학약학 한국연구재단 (2018-10-04 13:22)

국내 연구진이 당뇨병을 치료할 수 있는 새로운 분자 타깃을 규명했다. 이인규 교수와 전재한 교수(경북대학교)는 미토콘드리아의 효소인 피루브산 탈수소효소 키나아제4(PDK4)를 억제해 미토콘드리아 기능을 회복시키고 포도당 생성을 제어함으로써 제2형 당뇨병*을 치료할 수 있는 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.
    * 제2형 당뇨병 : 인슐린 저항성에 의하여 혈당이 상승하는 당뇨병을 일컬으며, 주로 비만 인구에서 호발한다.

제2형 당뇨병 발병은 갈수록 증가해, 우리나라 30세 이상 성인 7명 중 1명(14.4%)이 앓고 있다. 최근 당뇨병의 근본적인 원인으로 미토콘드리아 기능 부전에 의한 인슐린 저항성이 제시되고 있다. 그러나 현재까지 개발 약제 중 이를 근본적으로 개선시킬 수 있는 약제가 없는 실정이다.

연구진은 미토콘드리아 기능을 악화시키는 것으로 알려진 PDK4가 당뇨병 간에서 증가한 것을 확인하였다. 또한, 간에서 PDK4를 저해하면 포도당의 생성이 억제되고 혈당이 개선됨을 확인하였다.

연구 결과에 따르면, 고지방 식이로 유도된 당뇨병 쥐의 간에서 PDK4를 억제하면 지방산 산화가 감소하고 과도한 ATP 생성이 억제된다. 결과적으로 포도당 생성 유전자가 감소되어, 간에서 포도당 합성이 억제되고 혈당이 감소한다.

이인규 교수는 “이 연구는 당뇨병의 근본 원인인 미토콘드리아 기능 저해를 예방하면서 동시에 당뇨병 환자의 간에서 과도하게 증가하는 포도당 신생을 억제할 수 있는 신규 치료 타깃을 규명한 것”이라고 연구의 의의를 설명하며 ”향후 PDK4 억제제 개발을 통한 신규 당뇨병 치료제 개발을 지속할 계획이다“라고 밝혔다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(중견연구), 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었다. ‘당뇨병(Diabetes)’ 저널에 10월 1일 게재되었다

주요내용 설명

□ 논문명, 저자정보

논문명
PDK4 Deficiency Suppresses Hepatic Glucagon Signaling by Decreasing Cyclic AMP Levels
저  자

이인규 교수(교신저자, 경북대학교), 로버트 해리스 교수(교신저자, 캔사스 대학교),
박보윤 박사(제1저자, 경북대학교), 전재한 교수(제1저자, 경북대학교), 고영훈 박사 (한국한의학연구원), 함혜진 박사(광주과학기술원),
김정은(당뇨병 및 대사성질환 신약개발 선도형 특성화연구사업단),
유은경(당뇨병 및 대사성질환 신약개발 선도형 특성화연구사업단),
권웅희(당뇨병 및 대사성질환 신약개발 선도형 특성화연구사업단),
정남호 교수(대구가톨릭대학교), 전용현 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단), 구승회 교수(고려대학교), 김병규 박사(울산과학기술원),
헤 링(존스홉킨스대학교), 박근규 교수(경북대학교)

□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 국내 당뇨병 환자는 500 만명을 넘어서고 있으나 모든 치료를 동원해도 당뇨병 조절 목표 당화혈색소 6.5% 미만에 도달하는 비율은 25%에 불과하다. 최근 당뇨병 발병의 근본 원인으로 미토콘드리아 기능 부전이 제시되고 있으나 미토콘드리아 기능 부전을 개선시킬 수 있는 당뇨병 약제는 전무한 실정이다.
  ○ 피루브산 탈수소효소 키나아제4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4;  PDK4)는 미토콘드리아에 존재하는 효소로 그 발현이 증가되면 미토콘드리아 기능 부전을 유발할 수 있음이 알려져 있다. 또한 PDK4가 당뇨병이나 비만 상태에서 간 및 근육 조직에서 발현이 증가되어 있으며, PDK4 결손 쥐에서 정상 쥐보다 혈당이 감소됨이 알려져 있다. 이는 근육에서 미토콘드리아 기능이 개선되고 포도당의 완전 산화가 증가함으로써, 알라닌, 젖산과 같은 간에서의 포도당 신생합성 과정에 필요한 기질이 감소되었기 때문으로 보고되고 있다.
  ○ 그러나 근육에서와 달리 간에서의 PDK4의 역할에 대해서는 상대적으로 연구가 충분히 이루어지지 않고 있기에 연구진은 간에서의 PDK4의 작용 기전을 연구하고 나아가 PDK4 억제제의 당뇨병 치료제로서의 가능성을 규명하고자 하였다.

 2. 연구내용
  ○ 당뇨병 마우스 모델의 간에서 PDK 4가지 동형체 중 PDK4의 발현이 유독 전사적으로 증가함을 확인하였다.
  ○ 마우스에서 바이러스를 이용하여 PDK4의 발현을 간 특이적으로 조절하면 혈중 글루카곤의 양은 변하지 않으나, 그 하위 신호인 고리형 아데노신 일인산(cAMP) 양 및 당 신생 관련 유전자, 핵심 단백질들의 인산화 정도가 PDK4의 결핍 및 과발현 시 조절됨을 확인하였다.
  ○ 미토콘드리아는 세포 호흡을 담당하는 소기관이며, 미토콘드리아 효소 PDK4는 체내 양대 에너지원인 포도당과 지방산의 선택에 중요한 인자이다. 간세포에서 PDK4 유무에 따른 대사 경로를 관련 유전자 발현 및 액체크로마토그래프/질량분석기를 활용한 대사 흐름 분석으로 확인해본 결과, 유리 지방산 산화 과정이 PDK4 과발현에 의하여 증가하는 것을 확인하였다. 또한 간세포에서 에너지(ATP) 생성은 유리지방산이 산화 과정을 통해 이루어짐이 잘 알려져 있기 에 ATP의 양을 측정하였으며, 그 양이 PDK4 결핍 시 감소, 과발현 시 증가됨을 확인하였다. 그 결과로 아데노신모노인산염-활성단백질 키나아제 (AMP-activated protein kinase; AMPK)의 활성 역시 PDK4 의존적으로 변화함을 확인하였다.
  ○ 최근에 간에서 주로 발현하는 cAMP 분해 효소인 인산 디에스테르 가수분해효소 4B(phosphodiesterase 4B; PDE4B)가 AMPK에 의해 인산화되어 활성화된다는 보고가 있었기 때문에 PDE4B 효소의 활성을 측정하였고, PDK4 억제에 의해 AMPK가 증가하고, 그 결과로 PDE4B가 활성화됨을 검증하였다. 나아가 PDK4 결핍이 세포 내 cAMP를 감소시키는 기전이 AMPK 활성화에 의한 PDE4B 활성화임을 확인하였다.

3. 연구성과/기대효과
  ○ 당뇨병의 잘 알려진 기전 중의 하나는 췌장 소도 내 알파 세포의 과도한 활성화이며 이에 간에서 글루카곤 신호 경로를 억제하는 것이 중요한 치료 전략으로 인식되고 있다. 연구진은 간에서 PDK4가 증가하면 글루카곤 신호 경로가 강화되어 당 신생이 병적으로 증가하며, 유전자 조절 혹은 약제 투여로 PDK4를 억제하면 글루카곤 경로를 약화시켜 당 신생 과정이 억제됨을 확인하였다. 또한 PDK4의 억제는 미토콘드리아 기능을 개선시킬 수 있으므로 미토콘드리아 기능 부전이 주 병인인 당뇨병을 개선하는 데 합목적적인 접근 방법이다.
  ○ 이번 연구 결과는 PDK4 억제제를 향후 유망한 당뇨병 치료제로 사용할 수 있음을 시사한다.

 PDK4가 억제된 상황에서 감소하는 포도당 신생 합성 경로
(그림) PDK4가 억제된 상황에서 감소하는 포도당 신생 합성 경로
간에서 PDK4가 억제되었을 경우, 유리지방산 산화되면서 생성되는 ATP가 줄어들어 AMPK 및 고리형 AMP 분해 효소인 PDE4B의 활성을 촉진시킨다. 따라서, 세포 내 고리형 AMP가 감소되고 궁극적으로 PKA 신호 전달을 억제시켜 당 신생합성 유전자가 감소하여 혈당이 감소한다.

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

인슐린 저항성 개선을 통한 비만 및 당뇨를 치료하기 위해 많은 약제들이 개발되고 있는 가운데, 간이나 신장에서 특이적으로 일어나는 포도당을 신생 합성 하는 경로를 차단하는 것 또한 고혈당을 개선할 수 있는 방법일 거라 생각하여 우리 실험실에서 주력으로 연구하고 있는 PDK4와 간에서의 포도당 신생합성에 관한 연구를 하게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

보통 비만이나 당뇨상태에서 인슐린 저항성으로 인해 췌장에서 과도한 글루카곤이 생성되면, 간에서 포도당 신생합성이 많이 일어나 고혈당 상태가 유지되어 이런 질환이 악화되는 것으로 알려져 있다. 따라서 이런 일련의 과정을 억제시킬 수 있는 약물을 만드는데 반해, PDK4에 의해서는 당뇨 상태에서 증가된 글루카곤의 농도는 변화가 없으나, 그 하위 신호 전달들의 변화로 인해 포도당 신생 합성이 조절된다는 것을 알아내었다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

PDK4가 당뇨병을 개선하는데 있어 글루카곤의 농도와는 상관없이 고리형 AMP 수치부터 그 하위 신호 전달 과정을 조절하기 때문에 고리형 AMP의 농도를 줄일 수 있는 약물이 당뇨병 치료제로 사용할 수 있을 것이란 기대 효과가 있다. 하지만 이에 대한 연구가 전무하기 때문에 고리형 AMP를 분해시키거나 합성을 억제시키는 다양한 약물에 대한 테스트가 세포실험이나 동물실험에서 필요할 것이고, 당뇨병 치료제로 PDK2를 표적하는 물질이 개발되고 있는 가운데, PDK4에 대한 연구 역시 필요할 것으로 생각된다.

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