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[바이오토픽] 원숭이의 PCSK9 유전자 편집, 심장병 치료의 가능성 제시
의학약학 양병찬 (2018-07-10 09:31)


A) Degradation of LDLR and involvement of PCSK9; B) LDL-C clearance / @ ResearchGate

연구자들은 유전자편집 도구를 이용하여, 성체 원숭이의 간(肝) 중 상당부분의 유전자를 불능화하는 데 사상 최초로 성공했다. 이는 혈중 콜레스테롤을 저하시킨 것으로 나타나 심장병 치료의 가능성을 시사하며, 단백질 결함이 초래하는 특정 질병을 치료하는 길을 제시한 것으로 간주된다.

"이번 연구는 유전자편집 도구가 비인간 영장류에서 상당히 효과적으로 작동한다는 것을 증명한 최초의 사례다"라고 미국 펜실베이니아 대학교(UPenn)의 키란 무수누루(심장학, 유전학)는 논평했다.

원숭이의 유전자가 편집된 것은 이번이 처음이 아니다. 중국의 연구진은 유명한 CRISPR를 이용해 원숭이의 배아를 편집하여 유전체를 변형함으로써 질병 치료에 필요한 동물모델을 만든 바 있다(참고 1). 또한 중국의 연구자들은 CRISPR를 이용하여 초기 인간배아의 질병초래 유전자를  수리함으로써 - 비록 더 이상의 배아발생을 중단시키기는 했지만 - 큰 논란을 일으키기도 했다(참고 2). 그리고 캘리포니아 주 리치몬드 소재 상가모 세라퓨틱스(Sangamo Therapeutic)는 오래된 유전자편집 도구인 징크핑거뉴클레아제(ZFNs: zinc finger nucleases)를 이용하여 HIV 환자의 일부 세포에서 유전자를 녹아웃시켜, 바이러스에 저항하는 능력을 향상시키기도 했다(참고 3). 상가모의 방법은 생체외 치료(ex vivo treatment)로 알려져 있는데, 그 이유는 환자의 혈구세포를 배양접시에서 편집한 다음 환자에게 다시 투입했기 때문이다.

그러나 의사와 연구자들의 꿈은 'CRISPR 등의 유전제 편집기를 환자에게 집적 전달함으로써, 변이 유전자를 교정하거나 질병을 치료하는 것'이었다. 예컨대 상가모는 ZFNs를 이용하여 일부 간세포의 특정 위치에 새로운 유전자를 전달함으로서, 필요한 단백질을 신속하게 생성하는 소규모 임상시험에 착수했었다(참고 4). 하지만 간에서 생성된 '불량 단백질'의 수준을 감소시키려면, 간세포의 상당한 부분에서 유전체를 편집해야 한다.

이와 관련하여, Upenn의 유전자치료 연구자인 제임스 윌슨과 동료들은 PCSK9라는 유전자를 겨냥하려고 시도해 왔다. 이 유전자는 '저밀도지단백(LDL) 콜레스테롤이 혈중에서 제거되는 것을 방해하는 단백질'을 코딩하는데, 많은 바이오업체들은 이 단백질을 억제함으로써 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 약물을 개발해 왔다.

윌슨이 이끄는 연구진은 (유전자치료에서 널리 사용되는 무해한 바이러스 - 아데노관련바이러스(AAV: adeno-associated virus)를 이용하여, 유전자편집 도구를 세포에 전달하고 있다. 세포에 전달된 유전자편집 도구는 유전체의 특정 부분을 절단함으로써 비능적 유전자를 불능화하게 된다. 연구진이 AAV를 주입하여 (PCSK9을 절단하도록 설계된) CRISPR를 간세포에 전달하려고 시도한 결과, 생쥐에서는 성공했지만 히말라야원숭이(rhesus macaque0에서는 뜻을 이루지 못했다. 그래서 연구진은 전략을 수정했다. 그들은 프리시전 바이오사이언시스(Precision BioSciences: 노스캐롤라이나 주 더럽 소재 바이오업체)가 제공한 다른 유전자편집 도구 - 메가뉴클레아제(meganuclease)를 AAV에 적재하여 원숭이의 간에 전달했다.

결과는 매우 성공적이었다. 4개월 후, 여섯 마리의 원숭이에서 최대 64%의 간세포들이 '녹아웃된 PCSK9 유전자'를 보유한 것으로 나타났다. 고용량을 주입받은 원숭이의 경우, 혈중 PCSK9 단백질이 84%, LDL 콜레스테롤이 60% 감소한 것으로 확인되었다. 연구진은 이상의 연구결과를 정리하여 7월 9일자 《Nature Biotechnology》에 보고했다(참고 5). 정확한 이유는 밝혀지지 않았지만, 편집된 간세포들은 메가뉴클레아제 생성을 증단했다. 이는 반가운 일이다. 왜냐하면 유전자편집기가 세포 속에 오랫동안 머물 경우 원치 않는 '가위질'을 할 우려가 있기 때문이다.

메가뉴클레아제 치료는 간(肝)의 효소 수치를 상승시켰는데, 이는 면역반응을 의미하는 것으로서 예기치 않은 일은 아니었다. 왜냐하면 메가뉴클레아제는 조류(algae)에서 유래하기 때문이다. "포유류는 외부 단백질을 감지한다. 또한 메가뉴클레아제는 PCSK9 유전자 말고 다른 부위도 절단하는데, 이는 암을 초래할 수 있다"라고 윌슨은 말했다.

그럼에도 불구하고 윌슨은 낙관적이다. “문제점을 개선하면, 'PCSK9 유전자를 편집하는 치료법'은 특별한 환자(즉, PCSK9 차단제를 복용할 수 없는 심장병 환자)들에게 옵션을 제공할 수 있다. 또한 이 방법은 아밀로이드증(amyloidosi)과 같은 대사질환에도 도움이 될 수 있다”고 그는 말했다.

"콜레스테롤에 미치는 영향이 1년 동안 안정적으로 지속되었다는 것은 고무적이다"라고 무수누루는 말했다. 그는 하버드 대학교에 재직하는 동안, 좀 더 강력하지만 위험한 바이러스를 이용하여 CRISPR를 전달함으로서 생쥐의 PCSK9 유전자를 불능화한 적이 있다(참고 6).

그러나 무수누루를 비롯한 전문가들은, 윌슨의 접근방법이 경쟁에 직면해 있음을 지적한다. 경쟁업체는 매사추세츠 중 케임브리지에 있는 인텔리아 세라퓨틱스(Intellia Therapeutics)인데, 최근 트랜스티레틴(transthyretin)이라는 단백질 수준을 최대 80% 감소시켰다고 발표한 바 있다(참고 7). 트랜스티레틴은 원숭이에게 일종의 아밀로이드증을 초래하는 단백질이다. "인텔리아는 CRISPR의 RNA를 포함하는 나노입자 주사제를 이용하여, 유전자편집 도구를 간세포에 전달했는데, 나노입자는 AAV보다 안전성이 뛰어나다는 장점이 있다"라고 MIT의 대니얼 앤더슨(분자유전학)은 말했다. 앤더슨은 나노입자를 이용하여 CRISPR를 생쥐에게 전달하는 방법을 개발한 사람이다 "윌슨의 연구는 매우 흥미롭지만, Upenn과 인텔리아 중 어느 쪽이 승리할지를 점치기는 아직 이르다"라고 그는 말했다.

※ 참고문헌
1. http://science.sciencemag.org/content/343/6170/476.full
2. http://www.sciencemag.org/news/2015/04/chinese-paper-embryo-engineering-splits-sci!%20entific-community
3. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1300662
4. http://www.sciencemag.org/news/2017/11/human-has-been-injected-gene-editing-tools-cure-his-disabling-disease-here-s-what-you
5. https://www.nature.com/articles/nbt.4182
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24916110
7. https://globenewswire.com/news-release/2018/05/01/1493840/0/en/Intellia-Therapeutics-Announces-First-Quarter-2018-Financial-Results.html

※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2018/07/gene-edited-monkeys-offer-hope-heart-disease-patients


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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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