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장내 세균의 영양결핍상태 신호전달과정 규명
의학약학 한국연구재단 (2018-07-03 09:39)

장(腸) 내 세균이 영양결핍일 때의 신호전달 원리가 분자생물학적으로 규명되었다. 석영재 교수(서울대학교) 연구팀은 대장균에서 영양결핍상태 신호를 전달하는 물질인 경보호르몬의 양이 탄소원에 의해 직접적으로 조절되는 원리를 보고했다고 한국연구재단은 밝혔다.

생체 내 경보호르몬이라 불리는 구아노신 다인산은 영양결핍 상태일 때 양이 증감하며, 이를 통해 세균의 항생제 저항성과 병원성을 직접적으로 조절한다고 알려져 있다.

연구팀은 영양분 결핍일 때 당 대사와 경보호르몬 양 조절의 직접적인 연결고리로서 Rsd 단백질이 핵심 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다.

연구결과에 따르면, Rsd 단백질은 경보호르몬의 양을 유지하거나 증감시키는 SpoT 단백질의 활성을 조절한다.

특히 세균이 포도당을 모두 섭취한 뒤 다른 탄소원을 섭취하기 전 일시적으로 영양결핍일 때, Rsd가 주요한 역할을 한다. Rsd가 없는 세균은 탄소원 변화에 따른 스트레스를 견디지 못하고 생장이 상당히 저하된다. 

석영재 교수는 “이 연구는 장내 세균의 영양결핍상태 신호를 전달하는 경보호르몬의 양이 탄소원에 의해 직접적으로 조절됨을 최초로 밝힌 것”이라며, ”이를 바탕으로 항생제를 사용하지 않고 병원성 또는 항생제 내성을 제어할 수 있는 새로운 방법을 개발할 수 있을 것으로 기대한다“라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행되었으며, 미국국립과학원회보(PNAS) 6월 18일 논문으로 게재되었다.


□ 논문명, 저자정보

논문명
Rsd balances (p)ppGpp level by stimulating the hydrolase activity of SpoT during carbon source downshift in Escherichia coli

저  자
석영재 교수 (교신저자, 서울대학교), 이재우 (공동제1저자, 서울대학교), 박영하 (공동제1저자, 서울대학교)

□ 연구의 주요내용
 1. 연구의 필요성

  ○ 세균은 영양분 결핍 또는 광범위한 스트레스 환경에 처했을 때 세포 내 경보호르몬(alarmone)이라 불리는 구아노신 다인산의 양을 정교하게 조절하여 적응 및 생존한다. 이러한 광범위 환경 적응 기전의 일종인 긴축반응(stringent response)은 거의 모든 세균에 보존되어 있다. 또한 스트레스 상황에서 생체 내 구아노신 다인산의 양이 너무 많거나 적어지면 세균의 생장 저해 및 세포 사멸을 초래하기 때문에 적절한 양의 유지는 세균의 생존에 필수적이다. 하지만, 지금까지 세포 내 구아노신 다인산의 양이 어떻게 적절한 수준으로 조절 및 유지되는지 알려져 있지 않다.
  ○ 생체 내 구아노신 다인산에 의해 항생제에 대한 저항성과 병원성 세균의 독성인자 발현이 증가한다. 그러므로 이와 관련한 연구를 통해 항생제를 사용하지 않고 신호전달 교란을 통해 세균을 제어할 수 있는 새로운 방법 개발이 필요하다.

 2. 연구내용
  ○ 대장균은 인체 마이크로바이옴 구성 세균이며, 균주에 따라서는 다양한 질병을 유발하기도 한다. 대장균 내 구아노신 다인산의 양 조절 및 유지에 핵심적인 역할을 수행하는 SpoT 단백질의 활성 조절자를 처음으로 밝혔다. 세균의 필수 전사개시단백질인 시그마70(RpoD)의 억제자로 알려진 Rsd 단백질이 바로 그것이다.
  ○ 세균의 당수송 인산전달계 [PEP:sugar phosphotransferase system (PTS)]의 구성 단백질인 HPr 단백질이 인산화에 유무에 따라 세포 내 Rsd-SpoT 복합체 형성을 직접적으로 조절한다는 것을 밝혔다. 이를 통해 박테리아의 당 대사(sugar metabolism)와 긴축반응 사이의 직접적인 연결고리를 확립했다. 이를 통해, 세포 내 구아노신 다인산의 양 조절 및 유지에 핵심적인 역할을 수행하는 SpoT 단백질의 활성이 주변 환경에 존재하는 다양한 탄소원에 의해 조절됨을 최초로 밝혔다.
  ○ 세균은 다양한 탄소원이 존재할 때 선호하는 탄소원(포도당)을 먼저 섭취한 후 다른 탄소원을 섭취하기 위한 적응기(lag phase)를 가지며, 구아노신 다인산이 적응기의 스트레스 반응을 직접적으로 조절한다고 알려져 있다. 이 연구에서는 적응기의 스트레스 반응조절이 Rsd 단백질에 의한 SpoT 단백질의 활성 조절을 통해 일어난다는 새로운 스트레스 대응 기작 모델을 제시하였다. 실제, 적응기에서 rsd 유전자 결손균주는 생체 내 구아노신 다인산 양의 조절 실패로 인해 스트레스 저항성이 감소하여 박테리아의 생장이 상당히 저하 된다는 것을 확인했다. 또한, 이러한 표현형은 Rsd 단백질의 시그마 억제 활성과는 상관없고 SpoT 단백질의 활성 조절을 통한 생체 내 구아노신 다인산 양의 변화에 의한 것임을 확인했다.

3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구에서는 대장균에서 세포 내 구아노신 다인산의 양 조절 및 유지에 핵심적인 역할을 수행하는 SpoT 단백질의 활성을 조절하는 새로운 조절자를 발굴했으며, 이 활성이 주변 환경에 존재하는 다양한 탄소원에 의해 직접적으로 조절됨을 최초로 밝혔다. 이를 통해 박테리아의 당 대사와 긴축반응 사이의 직접적인 연결고리를 확립했다.
  ○ 이 연구 결과를 활용하면 항미생물제를 사용하지 않고 경보호르몬의 양을 조절함으로써 세균을 제어할 수 있는 새로운 방법을 제시할 수 있을 것이라 기대된다. 또한, 인간의 건강을 위협하는 다양한 병원성 세균의 신호전달을 교란하여 제어하는 신기술로 이어져 공중보건에 기여할 수 있으리라 기대된다.

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(그림1) 다양한 탄소원에 의한 장내 세균의 영양결핍 신호 조절
아미노산 결핍 유도제(SHX)가 존재하는 영양결핍 상황에서 다양한 탄소원에 따른 HPr 단백질의 탈인산화 정도가 Rsd-SpoT 복합체 형성을 조절한다. 이를 통해 생체 내 구아노신 다인산의 양이 조절되고, 장내세균의 영양결핍 신호 전달이 조절된다.
갈락토오스나 글리세롤이 존재하여 HPr 단백질이 인산화 되어 있을 때에는 Rsd 단백질이 SpoT 단백질의 구아노신 다인산((p)ppGpp) 분해 활성을 촉진하여 구아노신 다인산((p)ppGpp) 결손 대장균과 비슷하게 rsd 발현 대장균의 스트레스 저항성이 상당히 저해된다. 하지만, HPr 단백질의 탈인산화를 유도하는 포도당이나 N-아세틸글루코사민이 존재할 때는 이러한 표현형이 사라진다.   

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(그림2) 장내세균의 영양결핍 신호 전달 모식도
장내세균을 카사미노산(Casamino acid)과 포도당이 든 배지에 배양하면 포도당을 먼저 섭취한 후에는 잠시 동안 영양결핍으로 인한 적응기를 가진다. 이 상황에서 Rsd 단백질은 SpoT 단백질의 활성 조절을 통해 생체 내 구아노신 다인산의 양을 조절하며, 이는 포도당의 소모로 인한 HPr 단백질의 인산화에 따라 조절된다.
그렇기 때문에 rsd 결손 균주는 적응기에서의 스트레스 저항성이 감소하여 생장이 저해된다.
이러한 신호 전달 기작을 통하여 장내세균은 영양결핍 스트레스를 극복한다.


연구이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

긴축반응은 세균 뿐 아니라 식물에도 잘 보존된 광범위 환경적응기전의 일종이다. 이 반응은 생체 내 경보호르몬으로 불리는 구아노신 다인산에 의해 조절되며 병원성 항생제 내성 및 세균의 전반적 생리에 매우 중요한 역할을 담당한다. 하지만 이러한 중요성에도 불구하고 구체적인 조절 기작 특히, 구아노신 다인산의 양 조절 및 유지에 관해서는 알려진 바가 없었다. 이 연구를 통하여 세균이 생체 내 구아노신 다인산의 양을 조절함으로써 환경 변화에 대응하는 새로운 조절 기작을 규명하고자 하였고, 나아가 병원성 세균 감염 및 항생제 내성 문제에 관한 새로운 해결책을 찾아보고자 하였다.  

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

SpoT 단백질의 정제는 지금까지 보고된 적이 없을 정도로 정제하기 힘들어서, 초반에 어려움이 있었다. 또한, 생체 내 구아노신 다인산의 양 측정 실험을 진행하는데 어려움을 겪었다. 하지만 실험실 구성원들의 도움과 다양한 논문 탐독으로 이러한 장애요소를 극복할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

과거 긴축반응의 조절자 역할을 담당하는 SpoT 단백질은 그 중요성에도 불구하고 구아노신 다인산 분해활성 조절자가 밝혀지지 않았다. 그러나 이 연구를 통해 SpoT의 활성 조절자를 발굴하였고 주변 탄소원에 의해 직접적으로 그 활성이 조절된다는 것을 밝혔다. 이를 통해 장내세균의 영양결핍신호 전달과정을 새로이 규명하였다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

이 연구 결과를 활용하면 항생제가 아닌 다양한 탄소원을 이용해 세균을 제어하는 새로운 방법을 제시하여 공중보건에 기여할 수 있을 것이라 생각한다. Rsd 발현을 제어하거나 구아노신 다인산 분해활성을 촉진하는 화합물을 개발한다면 세균의 병원성을 감소시킬 수 있는 항병원성 물질로 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

이 연구 결과를 토대로 다양한 종류의 병원성 균 및 항생제 내성균에서의 긴축반응 조절 과정을 규명하고자 한다. 이를 통해 병원성 균 또는 항생제 다재내성균을 제어할 수 있는 새로운 방법 개발을 목표로 하고 있다.

 

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