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철 농도 조절을 통한 세균감염 억제방법 규명
의학약학 한국연구재단 (2018-06-04 10:43)

생체 내 철(Fe) 대사를 조절하여 세균감염 및 패혈증을 치료할 수 있는, 새로운 개념의 감염제어 가능성이 열렸다. 최현일 교수(전남대학교) 연구팀은 식중독 균인 살모넬라에 감염되었을 때 철 농도 조절을 통한 감염 억제 방법을 규명했다고 한국연구재단은 밝혔다.

우리 몸의 철 항상성은 헵시딘이라는 호르몬에 의해 조절된다. 헵시딘은 세포막의 단백질인 FPN1을 통하여 세포 내외의 철 농도를 조절하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 살모넬라가 증식하는 장소인 대식세포 내 소기관(SCV)에도 헵시딘이 작용하여 철 농도가 조절된다는 것을 규명하였다. 또한, 헵시딘에 의한 철 대사 조절은 항균작용을 하는 활성산소(ROS)의 생성과 연관이 있음을 밝혀냈다..

헵시딘에 의해 SCV 안의 철 농도가 감소하면, 대식세포에서 활성산소(ROS) 생성이 저해된다. 그 결과 살모넬라가 활발히 증식할 수 있다. 반대로 동물 감염 실험에서 헵시딘 발현 억제제인 GSK5182를 처치하면 활성산소가 증가되어 살모넬라를 효과적으로 사멸시켰다.

최현일 교수는 “이 연구는 병원균과 숙주 모두에게 중요한 핵심 공유인자로서의 철 성분의 중요성을 발굴하여, 세균감염에 대한 새로운 이론을 제시한 것”이라며, “이를 바탕으로 신개념 비항생제성 감염치료제 및 치료보조제가 개발될 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구) 지원으로 수행되었으며, 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 5월 29일 논문으로 게재되었다.


논문명, 저자정보

논문명
The hepcidin-ferroportin axis controls the iron content of Salmonella-containing vacuoles in macrophages
저  자
최현일 교수 (교신저자, 전남대학교), 임대진 (공동제1저자, 전남대학교), 정재호 (공동제1저자, 전남대학교), 김광수 (공동제1저자, 전남대학교)


연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 항생제에만 의존한 세균감염 및 패혈증의 치료는 그 남용의 결과로 이미 한계에 도달해 있다.
  ○ 철(iron)은 병원성 미생물의 독성인자 발현 및 감염 후 숙주 세포 내에서의 생존에 있어 매우 필수적인 요소인 동시에 숙주동물의 방어체계의 항균 활성에 있어도 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
  ○ 감염상황에서 병원체와 숙주의 핵심 공유인자인 철의 변화 기전을 밝힘으로써 감염상황을 새로운 시각으로 바라보고, 항생제에 의존하던 감염 및 패혈증의 치료법에 병원체-숙주 상호작용을 이용한 새로운 감염 치료 패러다임을 제시할 수 있다.

 2. 연구내용 
  ○ 철의 제한에 의한 살모넬라의 생장, 철의 획득에 관련된 유전자 발현의 변화를 관찰하고 철 획득 관련유전자를 이용하여 생체 내에서도 이용 가능한 바이오센서(biosensor)를 제작하였다.
  ○ 이를 이용하여 감염된 대식세포 내 살모넬라의 생존 및 철의 농도를 측정하였고 헵시딘을 처리하였을 때의 철 제한환경과 유사한 것으로 관찰되었다.
  ○ 뿐만 아니라, 철 농도 변화에 따른 대식세포 내 살모넬라의 활성산소 종(ROS) 관련 유전자의 발현정도를 측정하였고, 헵시딘 처리로 인해 SCV (Salmonella containing vacuole)에 존재하던 FPN1이 분해되고 이에 따라 활성산소 종 생성에 가장 필수적으로 필요한 철의 감소로 이어져 ROS 생성이 감소하고 있음을 확인할 수 있었다.
  ○ 연구팀은 마지막으로 숙주 내 철의 조절에 따른 숙주 방어능의 변화를 관찰하였고 헵시딘의 발현을 억제할 수 있는 GSK5182를 통하여 감염상황에서 철의 대사를 조절하였다.
  ○ GSK5182 처치에 따라 헵시딘의 발현은 억제되었으며, 대식세포의 FPN1은 정상적으로 유지되었다. 이는 SCV 내부의 철 양의 증가로 이어져 활성산소 종의 생성을 증폭시키고, 그 결과 살모넬라를 효과적으로 사멸시킴을 밝혀냈다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이 연구를 통해 철이 감염상황에서 숙주, 병원체 모두에게 핵심적인 공유 인자로 작용하고 있음을 확인하고 철의 조절을 통한 감염제어 가능성을 확인하였다.
  ○ 이 연구는 감염상황을 숙주와 병원체의 다양한 상호작용의 결과로 인식하고, 생체와 병원체가 핵심적으로 공유하는 인자를 조절함으로써 새로운 감염제어법을 연구 개발할 수 있는 계기를 마련하였다.
  ○ 특히 이미 항생제에 내성을 가진 다른 미생물들의 감염 제어에 효과적으로 적용할 수 있을 것으로 기대된다.


헵시딘-FPN1 간 상호작용을 통한 철의 변화와 활성산소(ROS) 변화 모식도
(그림1) 헵시딘-FPN1 간 상호작용을 통한 철의 변화와 활성산소(ROS) 변화 모식도
헵시딘에 의해 대식세포 내의 철의 양이 조절됨으로써 실제로 숙주의 방어기작중 하나인 활성산소(ROS) 생성에 영향을 주어 숙주/병원체 간 생존에 영향을 주게 된다.

숙주 내 철의 조절에 따른 숙주의 방어능의 변화
(그림2) 숙주 내 철의 조절에 따른 숙주의 방어능의 변화
헵시딘 발현 억제제(GSK5182)를 투입하면 숙주 내부의 철의 양이 증가하며 숙주의 생존 능력이 증가한다. 뿐만 아니라 박테리아의 수도 줄어든다. 이로써 세균감염에 대한 방어기작이 철 대사에 따라 달라짐을 알 수 있다.

숙주 내 철 조절에 따른 살모넬라의 유전자 발현 및 생존능 변화
(그림3) 숙주 내 철 조절에 따른 살모넬라의 유전자 발현 및 생존능 변화
숙주 내 철 농도 변화를 통한 살모넬라의 반응을 확인하기 위해, 헵시딘 발현 억제제(GSK5182)를 처리하여 살피고 대식세포에서의 방어기작인 활성산소(ROS)는 ROS 바이오센서를 이용하여 관찰했다.
헵시딘 발현 억제(GSK5182+)로 인해 철 농도가 많을 때(iron+), 활성산소(ROS) 생성은 증가하고, 이에 따라 살모넬라의 katG 유전자 발현(ROS 바이오센서)이 증가한다.
활성산소 증가는 대식세포 내의 살모넬라가 감소되도록 유도하고, 이는 숙주의 생존에 유리하다.

 

󰊳 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

병원성 세균의 감염치료에 항생제가 널리 사용되고 있지만 이로 인한 항생제 내성균의 출현이 매우 심각한 수준이다. 이에 따라 우리 연구진은 숙주와 병원체 간의 상호작용 조절을 통하여 기존의 항생제를 사용하지 않는 새로운 개념의 병원성 세균 감염 및 항생제 내성균 치료에 관한 방법을 제시하고자 하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

과거 헵시딘은 철의 농도를 조절함으로써 박테리아 성장에 영향을 주어 잘 자라지 못하게 하는 것으로 알려져 있었다. 그러나 이 연구를 통해 세포 내에서 생장하는 박테리아의 경우 철의 변화에 따른 활성산소(ROS)의 발현에 영향을 주어 박테리아 생장에도 도움을 준다는 것을 새로이 밝혔다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

일반 병원성 세균 및 항생제 내성 균주감염에 있어 항생제를 쓰지 않고 감염 치료제 및 치료 보조제로써 이용될 수 있다. 그러나 실제 생체 내에서 헵시딘의 조절을 통한 다른 부작용의 유,무를 확인해야 할 것으로 예상된다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?

앞으로 이 연구 결과를 토대로 병원성 세균 및 패혈증의 감염에 효과적으로 대응할 수 있는 비항생제성 치료법 개발을 목표로 하고 있다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

실제로 세포 내에 박테리아가 존재하는 곳의 철의 농도나 활성산소의 농도를 측정하는 것은 현재의 과학 기술로는 거의 불가능한 것이었다. 그러나 미세한 변화도 인지할 수 있는 박테리아의 반응 특성을 이용하여 이른바 Bio-sensor를 만들어 분석하고, 덧붙여 수천 장에 이르는 현미경 사진을 찍어 집계 분석한 임대진 박사의 힘이 컸다. 그 노력 덕에 논문을 낼 수 있었으며 임대진 학생 또한 박사 학위를 받을 수 있게 되었다.

써모피셔사이언티픽
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