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[바이오토픽] 인간의 뇌 용량을 대폭 확대한 유전자 삼총사
생명과학 양병찬 (2018-06-04 09:33)


《Cell》 5월 31일호 표지

현생인류가 그렇게 성공적이고 독특하게 될 수 있었던 이유는, 0.5리터에 불과했던 초기 인간조상의 회색질(gray matter)이 1.4리터로 확대되었기 때문이다. 그런데 그 비결은 뭘까? 새로운 연구결과에 따르면, 그것은 새로 발견된 세 개의 비슷한 유전자 때문이라고 한다. 또한 연구자들에 따르면, 이 유전자 삼총사는 뇌 발달에 간혹 이상이 생겨 신경장애가 초래되는 이유를 밝히는 데도 도움이 된다고 한다.

"그 유전자 삼총사는 태곳적 발달유전자(developmental gene)의 후손으로, 진화 과정에서 증식하고 변화하여 인간의 뇌 확장에 관여하는 DNA 목록에 추가되었다(참고 1). 그러나 그 유전자들이 주목을 받는 이유는, 많은 연구자들에 의해 그들이 마법을 부린 메커니즘이 밝혀졌기 때문이다"라고 예일 대학교의 제임스 누난(진화유전체학)은 말했다. 연구자들은 이 유전자 삼총사가 뇌조직의 잠재적인 신경세포 수를 늘렸음을 밝혔고, 심지어 한 연구팀은 그 과정에 관여한 단백질까지도 밝혀냈다. "그 단백질은 새로운 단백질로, 뇌 발달에 중요한 경로를 매우 강력하게 변형시킬 수 있는 잠재력을 보유하고 있다"라고 누난은 덧붙였다.

세 개의 유전자는 지금까지 NOTCH2NL과 함께 하나로 간주되었었다. NOTCH2NL은 NOTCH라는 유전자군(gene family)의 일종으로, 초파리에서 고래에 이르기까지 모든 동물의 발달 타이밍을 제어한다. 그러나 《Cell》 5월 31일호에 발표된 두 편의 논문에서, 연구자들은 인간의 진화사에서 최근 일어난 일련의 유전적 사건들을 추적하여, 매우 가까운 친척 관계에 있는 네 개의 NOTCH2NL 유전자가 탄생했음을 밝혔다.

(1) UC 산타크루즈의 데이비드 하우슬러(생물정보학)가 이끄는 연구진은 인간과 마카크 원숭이의 뇌 오가오이드(organoid: 발달하는 뇌의 실험관 모델)에서 다르게 작동하는 NOTCH 경로를 발견한 후, 유전자의 진화경로를 추적해 왔다. 마카크의 오가노이드에서는 NOTCH2NL이 누락되었는데, 나중에 분석해본 결과 다른 비인간 유인원(nonhuman ape)에서도 그것을 찾아볼 수 없었다. 이는 NOTCH2NL이 인간의 진화에서 독특한 역할을 수행했음을 시사한다.

연구진은 인간과 다른 영장류의 유전체에서 NOTCH2NL 관련 DNA(NOTCH2NL-related DNA)를 비교분석함으로써, 유전자의 진화사를 재구축했다. 그 결과 "1,400만 년 전 DNA 중복(duplication)이 일어나는 동안 NOTCH2 유전자의 일부가 잘못 복사되었다"는 결론을 내렸다. 그 결과 탄생한 새로운 유전자는 불완전하고 비기능적이었지만, 그로부터 1,100만 년 후(그러니까 인간 조상의 뇌가 확장되기 시작하기 직전), NOTCH2 조각이 추가로 삽입되면서 기능적 유전자로 탈바꿈했다. "그 사건은 현생인류의 뇌에 있는 NOTCH2NL 유전자의 탄생을 의미한다"라고 첫 번째 논문의 공동선임저자인 네덜란드 암스테르담 대학교의 프랑크 야콥스(진화생물학)는 말했다(참고 2).

일단 활성화된 NOTCH2NL 유전자는 잇따라 두 번 더 중복되어, 인간의 염색체 한쪽 말단에 3개의 활성화된 NOTCH2NL 유전자를 일렬로 덧붙였다. 유전자 사본들은 강력한 진화적 힘으로 작용할 수 있는데, 그 이유는 하나의 사본이 필요한 임무를 수행하는 동안 다른 사본들이 뭔가 새로운 일을 자유롭게 하도록 내버려두기 때문이다.

【그림 1】 뇌의 확장을 이끈 유전자 3총사의 탄생과정

이번 주 《Cell》에는, 인간의 뇌 발달과 관련된 '유전자'와 '분자 메커니즘'을 다룬 논문 두 편이 발표되었다.

▶ 지금으로부터 1,400만 년 전, 유인원 조상에서 NOTCH2 유전자(오렌지색)의 부분적 중복(partial duplication)으로 비기능적 NOTCH2NL 유전자(회색)가 탄생했다. 그로부터 1,000만 년쯤 후인 300만-400만 년 전 고인류에서 유전자가 수리되었고, 현생인류에서는 유전자 중복(duplication)이 일어나 세 개의 기능적 사본이 탄생했다.

세 개의 유전자는 뇌 피질(cortex)을 증가시켜 인간 뇌의 용량 확대와 기능 향상에 기여했지만, 불안정성 때문에 자폐증, 조현병, 발달지연증후군 등의 정신장애를 초래한 것으로 생각된다.



※ (GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL 173, 1, (2018) / Science에서 인용

(2) 벨기에 브뤼셀 자유대학교의 피에르 반더하겐(발달신경생물학)은 인간 태아의 뇌조직에서 중복된 유전자를 검사하던 중 동일한 유전자 세트를 발견했다. 그 유전자들이 하는 일을 알아내기 위해, 그는 배양된 뇌조직에서 NOTCH2NL의 활성을 증가시켜 봤다. 그랬더니 뇌조직은 줄기세포를 더 많이 만들어내는 게 아닌가! 그는 두 번째 《Cell》 논문을 통해 이 사실을 보고했다(참고 3).

반더하겐의 발견은 올해 봄 막스 플랑크 분자세포생물학 및 유전학 연구소(Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics)의 빌란트 후트너(신경생물학)가 보고한 내용을 보충한다. 후트너와 동료들은 NOTCH2NL이 태아의 뇌세포에서 고도로 활성화되어 있음을 발견한 후, 그것을 집중적으로 연구하기로 결정했었다(그들은 그게 단일 유전자라고 생각했다). 그리하여 인간의 NOTCH2NL 유전자를 생쥐 배아에서 추출한 초기 뇌조직에 이식했을 때, 더욱 많은 줄기세포가 생성되는 것으로 나타났다. 이는 인간의 유전자가 그 세포들의 분화를 지연시킴으로써 좀 더 많은 사본을 만들 기회를 제공한다는 것을 의미한다. 그들은 이상의 연구결과를 정리하여, 지난 3월 21일 《eLife》에 보고했다(참고 4).

반더하겐이 이끄는 연구진은 이번에 《Cell》에 발표된 논문에서, NOTCH2NL 유전자가 뉴런을 형성하는 분자 메커니즘을 상세히 기술했다. 그들에 따르면, NOTCH2NL 단백질이 신호전달경로의 핵심단계(줄기세포를 분화시키고 세포분열을 중단시키는 단계)를 차단한다고 한다. 그 결과, 신호전달경로가 차단된 줄기세포는 자손을 계속 만들어냄으로써, 궁극적으로 더욱 커다란 뉴런 집단을 형성하는 것으로 나타났다. "그것은 매우 설득력 있는 생물학 데이터다. 「인간의 진화에 관여한 유전자」에 대한 다른 연구에서는, '유전적 차이'와 '관련된 생화학적 메커니즘의 표현형'의 관련성을 정확히 파악하기가 매우 힘들었다"라고 누난은 말했다.

(3) "세 개의 활성화된 NOTCH2NL의 위치도 주목할 만하다. 그것들은 자폐증, 조현병, 발달지연증후군(developmental delay syndrome)에 관여하는 DNA의 한복판에 위치하고 있다. 그런 중복된 DNA(duplicated DNA)는 복제되는 동안 추가로 복사되거나 DNA를 상실하는 경향이 있다. 자폐증, 조현병, 발달지연증후군과 같은 정신장애의 전형적인 특징은 DNA의 불안전성(instability)이다"라고 하우슬러는 말했다. 듀크 대학교의 그레그 레이(진화발생생물학)에게 있어서, 이번 연구의 가장 설득력 있는 결과는 이 같은 뇌질환의 실마리를 제기했다는 것이다. "이 유전자들은 피질(cortex)의 발달에서 결정적인 역할을 수행했지만, 조절장애(misregulation)가 발생할 경우 정신질환을 초래할 수 있다"고 그는 말했다.

그러나 레이는 NOTCH2NL 유전자들이 인간의 진화에서 독특한 역할을 수행했는지에 대해서는 다소 회의적이다. 왜냐하면 NOTCH2NL이 존재하는 염색체 부분이 매우 복잡해서 시퀀싱하기가 어려우며, 인간과 다른 종들이 보유한 유전자 기능의 진화적 차이에 대한 증거가 간접적이기 때문이다.

그러나 "인간의 뇌가 팽창하는 데 있어서, NOTCH2NL 유전자들이 결정적인 역할을 수행했다"는 것이 하우슬러의 생각이다. "어떤 변화든 하나의 요인에 의해 일어나는 경우는 없다. 그러나 여러 요인들 중에서, 다른 요인들보다 더 근본적인 게 있기 마련이다. 인간의 뇌가 팽창하는 데 결정적인 역할을 수행한 것은 바로 NOTCH2NL이다"라고 그는 말했다.

【그림 2】 뇌의 확장과정: 오랑우탄에서 현생인류까지

지금으로부터 약 300만 년 전, 인간의 뇌는 확장되기 시작했다. 오늘날 인간의 신피질(neocortex)은 현존하는 가장 가까운 친척인 오랑우탄, 고릴라, 침팬지보다 훨씬 더 크다. 그 원인은 NOTCH2NL 유전자 때문! (축척막대: 5cm)



※ FIDDES ET AL., CELL 173, 1, (2018)

※ 참고문헌
1. http://science.sciencemag.org/content/349/6243/21
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(18)30383-0)
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30399-4
4. https://elifesciences.org/articles/32332

※ 출처: http://www.sciencemag.org/news/2018/05/trio-genes-supercharged-human-brain-evolution

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양병찬 (약사, 번역가)
서울대학교 경영학과와 동대학원을 졸업하고, 은행, 증권사, 대기업 기획조정실 등에서 일하다가, 진로를 바꿔 중앙대학교 약학대학을 졸업하고 약사면허를 취득한 이색경력의 소유자다. 현재 서울 구로구에서 거주하며 낮에는 약사로, 밤에는 전문 번역가와 과학 리포터로 활발하게 활동하...
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