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체내 이식형 약물전달 플랫폼으로 항암면역치료 효과 향상
의학약학 한국연구재단 (2018-04-03 10:39)

차세대 항암 치료기술인 항암면역치료의 낮은 효과를 획기적으로 향상시킬 수 있게 되었다. 임용택 교수(성균관대학교) 연구팀이 몸 속에 이식하는 약물전달 플랫폼을 이용하여 수술 후 암의 재발이나 전이를 방지하는 기술을 개발했다고 한국연구재단은 밝혔다.

항암면역치료는 체내 면역세포를 활성화해서 암을 치료하는 방법이다. 화학항암제를 통해 암세포를 직접 사멸시키는 기존 방법에 비해 부작용 및 독성이 적고 다양한 암에 적용할 수 있어 기대되고 있다. 그러나 실제 임상에서 항암면역치료에 반응하는 환자군은 20~30%로 매우 낮다. 그 이유 중 하나는 골수유래면역억제세포(MDSC) 등에서 분비하는 요소들이 종양미세환경에서 면역기능을 억제하기 때문이다.

연구팀은 항암면역치료를 저해하는 골수유래면역억제세포(MDSC)를 제어하고 면역세포의 활성화를 유도할 수 있는 약물전달 플랫폼(ImmuneCare-DISC)을 개발했다. 유방암이 90%만 제거되어 완치되지 않은 동물모델에 약물전달 플랫폼을 삽입하자 암의 재발과 폐 전이가 억제되고 생존율이 증가되었다.

개발된 약물전달 플랫폼을 몸속에 이식하면 항암제인 젬시타빈과 백신이 서서히 방출된다. 젬시타빈은 암세포의 사멸 뿐만 아니라 골수유래면역억제세포(MDSC)의 비율을 감소시켜서 면역억제 환경을 개선시키고, 항암면역치료 효과를 극대화시킨다.

임용택 교수는 “약물전달 플랫폼을 이용한 항암면역치료 기술은 젬시타빈을 주사제로 사용할 때의 낮은 안전성과 반복적 투여에 따른 독성 문제를 해결할 수 있고, 백신에 의한 면역세포 활성화를 최적화할 수 있다”라며, “수술 후 흔히 발생하는 암의 재발이나 전이를 방지할 뿐만 아니라, 수술이 어려운 난치성 암의 치료에 활용될 수 있다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단 기초연구사업(중견연구) 지원으로 수행되었으며, 소재분야 국제학술지 어드밴스드 머티리얼즈(Advanced Materials) 3월 23일 논문으로 게재되었다.

□ 논문명, 저자정보

논문명
Implantable Synthetic Immune Niche for Spatiotemporal Modulation of Tumor-derived Immunosuppression and Systemic Antitumor Immunity: Postoperative Immunotherapy

저  자
임용택 교수(교신저자, 성균관대학교), 하타이차녹 풍캄(Hathaichanok Phuengkham, 공동 제1저자, 성균관대학교), 송찬영(공동 제1저자, 성균관대학교), 엄숭호 교수(공동저자, 성균관대학교)


□ 연구의 주요내용

 1. 연구의 필요성

  ○ 항암면역치료기술은 체내에 존재하는 면역세포를 이용하여 암 세포 사멸에 이용하기 때문에, 부작용 및 독성이 최소화된 차세대 항암치료기술로 각광 받고 있다.
  ○ 하지만 실제 임상에서 이러한 면역치료에 반응하는 환자군은 20-30%로 매우 낮으며, 이는 종양미세환경(Tumor microenvironment)에 존재하는 다양한 면역억제인자(Immunosuppressive factor) 때문인 것으로 밝혀지고 있다.
  ○ 이러한 면역억제인자들은 암의 재발이나 다른 조직으로의 전이를 유도하는 메커니즘과 관련되어 있고, 이러한 면역억제 환경을 제공하는 대표적인 세포가 골수유래면역억제세포(Myeloid-derived suppressor cells, MDSC)이다. 따라서 골수면역억제세포를 제어하는 것이 중요하다.

 2. 연구내용
  ○ 젬시타빈이 암 세포뿐만 아니라, 골수유래면역억제세포의 사멸을 유도한다는 것이 알려졌고, 연구팀은 이점에 착안하여, 골수유래면역억제세포에 의한 면역억제 환경을 제어하여 효과적인 항암면역치료를 시도하였다.
  ○ 젬시타빈이 실제 임상에서도 사용되고 있으나, 과량 또는 반복 투여에 의한 독성 문제가 있기 때문에, 단회 국소이식 방법을 선택하였고, 이를 위한 임상적용이 가능한 플랫폼을 개발하고자 하였다.
  ○ 연구팀은 다양한 비율의 콜라겐과 히알루론산을 이용하여 ImmuneCare-DISC를 제작 및 시험하였고, 5 : 5 비율을 사용하였을 때, 가장 적합하다는 것을 확인하였다. 수지상세포를 사용한 실험에서, 암세포 용해물(Tumor lysates)과 아주번트(나노겔 + poly I:C)를 사용하였을 때, 사이토카인과 수지상세포 활성화 정도를 확인하여 가장 높은 면역반응이 나오는 것을 확인하였다.
  ○ 연구팀은 동물실험에서 triple-negative 유방암 세포주(4T1 breast tumor model)를 사용하였고, 수술을 하여 암의 90%를 제거하고, 10%를 남겨두어 암이 완전히 제거되지 않은 상황을 모방하였다. 암이 제거된 부위에 항암백신과 젬시타빈이 포함된 ImmuneCare-DISC를 삽입하였다.
  ○ 수술 이후 확인된 다양한 면역세포와 사이토카인 분포도 및 전이 암 확인 실험에서 ImmuneCare-DISC에 의한 항암면역치료 효과가 확인되었다. 전반적으로 T 세포 비율이 증가하였고, 골수유래면역억제세포 비율이 감소하였으며, 사이토카인 분비량이 증가하였다. 또한 암세포의 폐 전이가 억제되는 것이 확인되었다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 이번 연구를 통해 젬시타빈이 가지고 있던 약물구조의 안전성과 독성에 대한 문제점을 해결할 수 있었다. 국소이식을 통하여, 체내에서 서서히 방출되는 젬시타빈은 항암백신에 의해 활성화된 T 세포의 활성을 저해하는 골수유래면역억제세포를 효과적으로 제어하여 항암치료 효능을 높일 수 있다.
  ○ 이 연구에서는 종양이 수술로 완전히 제거되지 않는 상황이나 수술이 불가능한 상황을 모방하여 성장한 종양의 90%를 제거하고, 남은 10%의 종양에 의해 유도되는 암의 재발과 폐 전이를 억제하였다. 이 과정에서 항암 백신으로 종양 용해물이 사용되었고, 유방암 세포주 뿐만 아니라 다른 종양 모델에서도 적용 가능할 것으로 기대된다.
  ○ 특히 임상에서 다양한 환자에 맞는 맞춤형 항암면역치료 플랫폼으로 적용할 수 있을 것으로 기대된다.


(그림1) ImmuneCare-DISC(iCD)의 작용기전
젬시타빈과 백신이 iCD에서 서서히 방출되며, 젬시타빈에 의해 종양미세환경이 제어되고 백신이 면역세포 자극 및 활성화


(그림2) ImmuneCare-DISC에 의한 항암 및 면역증강 효과와 면역억제환경 제어
(a) ImmuneCare-DISC 이식 이후 생존율이 증가함. (b) 종양 재발이 억제되는 것을 확인함.(c, d) 종양 전이가 억제되는 것을 확인함.


(그림3) ImmuneCare-DISC의 제작 과정.
콜라겐과 히알루론산을 사용하여 스캐폴드(scaffold)를 제작하고, 종양 용해물(Lysate)와 아주번트(나노겔 + poly I:C)를 첨가하여 백신을 생성 후 첨가하여 최종적으로 ImmuneCare-DISC를 완성함.

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