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[컴퓨터를 이용한 신약개발 (CADD)] Molecular Docking (Sampling 알고리즘)
생명과학 신현길 (2018-02-26 09:33)
[컴퓨터를 이용한 신약개발 (CADD)] Molecular Docking (Sampling 알고리즘)

X-ray crystallography 및 NMR (nuclear magnetic resonance) 기술을 통해 단백질과 리간드(ligand)간의 상호작용을 구조적으로 명확하게 확인할 수 있게 되면서 이러한 정보를 바탕으로 하는 계산 방법이 신약 개발 과정에서 많이 사용되고 있다. 이제까지 소개되었던 QSAR 방법은 화합물의 구조를 기반으로 하는 방법이지만 본 글에서 소개되는 docking은 표적 단백질의 구조를 기반으로 하는 방법으로 1980년대 초반부터 광범위하게 사용되어 오고 있다.
Molecular docking은 원자 수준에서 ligand와 단백질간의 상호작용을 모델링하여 리간드-단백질 결합 구조 (ligand-protein complex)를 예측하는 것이 목표이다. 이를 통해 표적 단백질의 결합 부위 (binding site) 내에서 ligand가 어떻게 행동하고 있는지 규명해볼 수 있다. 

 
그림1. Protein-ligand complex 형성 과정

Docking 계산은 ligand의 conformation를 예측하고 결합 친화성 (binding affinity) 를 평가하는 2개의 과정으로 이루어진다. Docking을 통해 얻어진 ligand conformation을 흔히 pose라고 부르며, 이를 예측하기 위한 sampling 방법이 적용된다. Pose간의 상대적인 binding affinity는 scoring 함수를 통해 평가한다.
일반적으로 docking을 사용하는 경우 결합 부위 (binding site)를 지정해주고 지정된 범위 안에서 ligand의 conformation을 찾는다. Ligand가 결합된 상태로 구조가 규명되어 있는 경우 쉽게 binding site를 찾을 수 있지만 그렇지 않은 경우는 표적 단백질과 비슷한 기능을 하는 단백질 family들 내에서 비교해서 찾거나 binding site 예측 프로그램을 사용하는데 binding site 예측 프로그램의 정확도가 높지 않아서 사용을 추천하지는 않는다. Binding site에 대한 정보를 주지 않고 docking을 진행하는 경우는 blind docking이라 부른다.

 
그림2. Autodock (binding site)
*Sampling 알고리즘
단백질의 활성 부위 (active site)와 ligand 간의 결합 가능한 경우의 수가 너무 많기 때문에 가능한 모든 ligand conformation을 만들어서 비교하는 것은 불가능하다. 그래서 sampling 알고리즘을 적용하는데 크게 3가지로 분류해 볼 수 있다.

1. Pharmacophore 기반 알고리즘
분자의 형태와 화학적 정보를 기반으로 매칭시키는 방법이다. 단백질의 active site와 ligand를 pharmacophore(약물이 활성을 나타내는데 중요한 부분들)로 표현해서 각 분자별 pharmacophore 간의 거리를 기반으로 매칭이 이루어진다. 새로운 conformation을 갖는 ligand를 생성할 때 pharmacophore간의 거리 및 pharmacophore에 해당되는 원자를 기반으로 구조를 만들게 되며, 수소 결합 (hydrogen-bond) donor 혹은 acceptor와 같은 화학적인 정보를 반영해서 매칭을 진행할 수 있다.
 
그림3. Pharmacophore 기반 알고리즘

2. Fragment 기반 알고리즘
Fragment 기반 알고리즘은 ligand를 몇몇 조각(fragments)들로 나눈 후 각각의 조각들을 docking 하는 방법이다. 조각들 중 가장 큰 조각을 먼저 docking 시키는데 이는 가장 큰 조각이 단백질과의 상호작용에 가장 중요한 기능을 할 것으로 생각되기 때문이다. 큰 조각이 docking 된 후 그 조각에 fragment들을 차례로 추가시키면서 pose를 만든다.
 
그림4. Fragment 기반 알고리즘

3. Stochastic 탐색 알고리즘
Stochastic 탐색 알고리즘은 리간드 conformation을 임의로 수정하면서 가능한 conformation을 찾아가는 방법이다. 임의로 리간드를 회전시키거나 이동시키면서 다양한 pose를 만든다. 만들어진 pose들은 에너지 값 혹은 scoring 함수를 기반으로 선택 된다. 선택된 conformation 만을 이용해서 다시 다음 단계 pose를 생성하며 이 과정을 반복해서 최종적으로 pose를 제시하게 된다.
 
그림 5. Stochastic 탐색 알고리즘

참고문헌
1. Xuan-Yu Meng et al., Molecular Docking: A powerful approach for structure-based drug discovery, Current computer-aided drug design (2011) 7: 146-157
2. Michael D. Miller et al., FLOG: a system to select ‘quasi-flexible’ ligands complementary to a receptor of known three-dimensional structure, Journal of computer-aided molecular design (1994) 8:153-174
3. David J. Diller et al., High throughput docking for library design and library prioritization, Proteins: structure, function, and genetics (2001) 43:113-124
4. Sheng-Yong Yang, Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances, Drug discovery today (2010) 15:444-450

  추천 2
  
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신현길 (연세대학교, 생명공학과)
컴퓨터는 게임기인줄 알고 살아왔었는데, 컴퓨터라는게 아주 유용하고 나의 수고를 덜어줄 수 있는 좋은 도구라는 것을 대학원 과정 중에 깨닫게 되었습니다. 호기심이 많아서 MOOC에서 재미있는 강의들을 골라서 틈틈히 공부하고 있고, 취미는 외국어 공부입니다.
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  댓글 1
회원작성글 Chick1234  (2018-02-26 23:24)
항상 잘 읽고 있습니다. 2018년에도 좋은 글 많이 부탁드립니다.
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