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골다공증 치료 물질 개발 및 회복과정 규명
의학약학 한국연구재단 (2017-11-13 10:03)

국내 연구진이 만성 난치성 골질환인 골다공증*의 새로운 치료약물 가능성을 제시하였다. 한국연구재단은 민병무 교수(서울대학교) 연구팀이 “골형성 촉진과 골흡수 억제를 동시에 조절하는 기능성 물질을 개발하고, 골다공증 회복과정을 규명했다”고 밝혔다.
    * 골다공증 : 뼈 미세구조의 질적인 변화로 인해 뼈의 통합성과 강도가 약화되어 척추와 대퇴, 요골 등의 골절 위험도가 증가되는 대사성 질환

골다공증은 뼈를 만드는 활동과 흡수·소실시키는 과정의 불균형에서 비롯된다. 가장 흔한 대사성 골질환으로서, 우리나라 50세 이상 남성 12%, 여성 33%, 세계적으로 2억 명 이상에게 발병한다고 알려져 있다. 골다공증으로 인해 골량이 감소하면 골절이 쉽게 발생하고, 환자와 가족의 고통은 막대한 사회적인 비용으로 이어진다.

골다공증 치료의 중요성에도 불구하고 아직까지 골다공증을 완치시키는 약물은 개발된 바 없다. 현재 골다공증에 주로 처방되는 치료제는 골소실을 지연시킬 뿐이어서, 이미 진행된 골소실을 회복시킬 수 없고 장기간 사용 시 턱뼈 괴사와 같은 심각한 부작용을 일으켜 많은 한계가 있는 실정이다.

연구팀은 사람의 혈청과 뼈 조직에서 많이 발견되는 비트로넥틴*에서 12개의 아미노산 잔기로 구성된 기능성 펩타이드*를 발굴해냈다.
    * 비트로넥틴 : 혈청, 뼈 및 세포외기질에서 많이 발견되는, 뼈의 여러 생리 과정과 세포거동에 관여하는 단백질
    * 펩타이드 : 소수의 아미노산이 연결된 아미노산 중합체

연구팀은 기능성 펩타이드가 골다공증을 회복시키는 과정도 규명했다. 이 펩타이드는 뼈를 생성하는 골모세포의 특정 신호전달계를 활성화시켜서 골모세포가 분화하고 골형성이 촉진되도록 유도한다. 동시에 뼈 조직을 파괴하고 흡수하는 파골세포의 새로운 분화와 기존 파골세포의 골흡수능을 감소시킨다.

이 기능성 펩타이드의 효과는 가장 강력한 골재생 유도물질로 알려진 골형성단백질-2(BMP-2)에 버금갈 정도로 우수하여, 골다공증을 치료할 신규 약물로서의 가능성이 입증되었다.

민병무 교수는 “이 연구를 통해 뼈생물학 및 펩티도믹스* 분야에서 꿈의 물질로 알려진 골형성 촉진·골흡수 억제를 동시에 유도하는 기능성 펩타이드를 개발하고 골소실 회복 과정을 면밀히 규명했다”며, “골다공증 나아가 치주질환과 같은 용해성 골질환 치료에 근원적인 초석을 제공할 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.
    * 펩티도믹스(peptidomics) : 생물의 펩타이드를 연구하는 분자생물학의 한 분야

이 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구), 보건복지부 질환극복기술개발사업의 지원으로 수행되었다. 국제적인 학술지 세포사멸 및 분화(Cell Death and Differentiation) 9월 22일자 논문으로 게재되었다.


논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자정보

  - 논문명 : A vitronectin-derived peptide reverses ovariectomy-induced bone loss via regulation of osteoblast and osteoclast differentiation
  - 저자 정보 : 민병무 교수(교신저자, 서울대학교), 민승기(공동 제1저자, 국립암센터), 강현기(공동 제1저자, 서울대학교), 정성윤(공동 제1저자, 서울대학교), 장다현(서울대학교)

□ 논문의 주요 내용

1. 연구의 필요성
  ○ 골다공증은 대사성 골질환 중 가장 흔한 질환으로, 골량의 감소로 인해 골절이 쉽게 일어날 수 있는 상태를 의미한다. 우리나라 50세 이상에서 골다공증 환자는 남자 12%, 여자 33%로 유병율이 높아 심각한 공중 보건문제로 관심이 높은 실정이다. 미국과 유럽의 경우 폐경 후 여성의 약 30%가 골다공증으로 고통 받고 있으며, 현재 전 세계적으로 2억 명 이상의 사람들이 골다공증 환자로 추정된다. 또한 세계적 추세인 인구노령화는 폐경 후 여성에서 골다공증발생 빈도 증가의 주된 원인이다. 그러나 아직까지 골다공증을 완치시킬 수 있는 약물은 개발된 바 없다.
  ○ 골다공증은 골절이 발생하기 전에는 증상이 거의 나타나지는 않지만, 골절 등이 발생할 경우 환자와 가족에게 많은 고통을 주고 많은 사회적인 비용이 소요되기 때문에 미리 조기치료를 하고 예방하는 것이 중요하다.
  ○ 현재 세계적으로 골다공증 치료제로 가장 많이 처방되고 있는 비스포스포네이트 (bisphosphonates) 계열의 치료제는 더 이상의 골흡수는 지연시킬 수 있으나 진단 시에 이미 진행된 골소실은 회복시킬 수 없다. 또한 골흡수를 지연시키기 위하여 장기간 사용하므로 턱뼈 괴사와 같은 심각한 부작용을 일으켜 사용에 많은 한계가 있는 실정이다.

2. 연구내용
  ○ 사람 혈청 및 뼈기질에서 많이 발견되는 다기능성 당단백질인 비트로넥틴에서 골모세포 분화를 촉진시켜 골형성을 촉진시키고, 동시에 파골세포의 분화와 골흡수능을 억제시키며 기존에 존재하는 성숙한 파골세포의 골흡수능도 억제시켜 골다공증을 치료할 수 있는 최소 기능단위의 기능성 펩타이드를 최초로 개발하였다.
  ○ 연구자들은 골다공증을 완치시킬 수 없는 이유가 골흡수를 억제하면서 동시에 골형성을 촉진할 수 있는 물질이 개발되지 못한 때문이라 가정하였다. 이에 뼈의 여러 생리 과정에 관여하고 세포거동(cell behavior)을 촉진시키는 사람 비트로넥틴으로부터 골형성을 촉진하고 동시에 골흡수를 억제시킬 수 있는 기능성 펩타이드를 발굴하여 이의 수용체를 규명하고 기능과 작용기전을 연구하였다.
  ○ 연구팀은 먼저 비트로넥틴의 도메인들을 클로닝하여 시험관에서 단백질을 발현시켜 활성 도메인을 확인하였다. 활성 도메인으로부터 피부유래 성체줄기세포에서 분화시킨 사람 골모세포의 세포거동을 촉진시키는 최소 기능단위의 펩타이드를 개발하였으며, 세포특이성을 연구하였다. 또한 펩타이드의 수용체와 골모세포 분화를 촉진시키는 분자기작을 규명하여 골재생을 촉진하는데 핵심적인 역할을 할 것이라 확인하였다. 특히 기능성 펩타이드는 두개골 결손 동물모델에서 골모세포 분화를 촉진하고 골모세포 수를 증가시킴으로써 골재생을 촉진함을 보여 주었는데 이는 사람에서 골형성을 유도할 수 있음을 시사한다.
  ○ 사람 비트로넥틴에서 개발한 12개의 아미노산잔기로 구성된 최소 기능단위의 기능성 펩타이드(VnP-16)는 사람 골모세포의 부착력과 퍼짐을 현저히 증가시켰으며 β1 인테그린 수용체에 직접 결합하여 국소부착키나제(FAK)을 활성화시켜 골모세포 분화를 촉진시켰다. 반대로 β1 integrin(인테그린)/FAK 신호전달계를 억제시킬 경우에는 골모세포 분화가 현저히 감소하였다. 이를 통해 펩타이드의 골형성능력에 β1 integrin(인테그린)/FAK 신호전달계가 결정적인 역할을 하고 있음을 증명하였다.
  ○ 동시에 기능성 펩타이드는 JNK-c-Fos-NFATc1(제이앤케이-씨-포스-앤패트씨1) 신호전달계에 의해 유도되는 파골세포 분화와 αvβ3 integrin-c-Src-PYK2 (αvβ3 인테그린-씨-써크-피와이케이2)에 의해 매개되는 골흡수능을 억제시켜 골흡수를 억제시키는 새로운 기능을 제시하였으며, 또한 기존에 존재하는 성숙한 파골세포의 골흡수능 감소를 확인하였다. 더욱이 마우스 모델에서 파골세포 분화를 억제시킴으로써 전염증성 사이토카인(인터루킨-1α)에 의해 유도되는 골흡수를 감소시켜, 골다공증 환자의 치료와 관련하여 의학적 난제에 대한 중요한 해답을 제시하였다.
  ○ 연구팀은 생체에서 개발한 기능성 펩타이드가 골다공증에서 보이는 골소실를 회복시킬 수 있는가에 대한 답을 제시하였다. 난소적출에 의해 골소실이 유도된 실험동물에 펩타이드를 1회 처리한 경우 골모세포 수를 증가시켜 골형성을 촉진시키고, 동시에 파골세포의 수를 감소시켜 골흡수를 억제시킴으로써 골소실이 회복됨을 보였다. 펩타이드는 골형성 촉진과 골흡수 억제가 유사하였으나 골형성 촉진 효과가 약간 우세한 것으로 나타났다. 개발한 기능성 펩타이드의 골재생 효과는 지금까지 알려진 가장 강력한 골재생 유도물질인 골형성단백질-2(BMP-2)와 유사하였다. 이 결과는 개발한 기능성 펩타이드가 골다공증 환자에서 골모세포와 파골세포의 분화를 조절하여 골소실을 회복시켜 골다공증을 치료할 수 있는 신규 약물로서 적용될 가능성을 보여준다.

3. 연구 성과
  ○ 이번 연구를 통해 골다공증 환자의 골모세포와 파골세포의 분화조절 결과, 골형성이 촉진되고 동시에 골흡수가 억제됨으로써 이를 통해 골소실이 회복됨을 증명하여 “왜 골다공증이 완치될 수 없는가?”라는 의학적 난제에 대한 해결의 실마리를 제공하였다. 또한 이 과정을 통해 골다공증의 새로운 치료약물의 가능성을 제시하였다.
  ○ 사람 뼈단백질에서 개발한 최소 기능단위의 기능성 펩타이드는 인체에 적용 시 면역거부반응을 보이지 않고 부작용이 없을 것으로 예상되어 환자 치료 시에 매우 효과적이다. 그러므로 이 연구성과는 비스포스포네이트 계열의 치료제로 인한 여러 가지 부작용과 문제점을 극복하고, 골모세포와 파골세포의 분화를 선택적이고 특이적으로 조절함으로써 골다공증의 치료 가능성을 열었다는 데 중요한 의미가 있다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

골다공증은 유병율이 높고, 인구노령화는 폐경후 여성에서 골다공증발생 빈도를 증가시켜 유병율은 더욱 증가할 것으로 예상된다. 골다공증 환자에서 골절 등이 발생할 경우 환자와 가족에게 많은 고통과 사회적인 비용이 소요되어 골다공증은 심각한 공중 보건문제로 관심이 높다. 현재 골다공증 치료제로 가장 많이 처방되고 있는 비스포스포네이트 계열 골다공증 치료제는 더 이상의 골흡수는 지연시킬 수 있으나 이미 진행된 골소실은 회복시킬 수 없으며, 장기간 사용하므로 턱뼈 괴사와 같은 심각한 부작용을 일으켜 사용에 많은 한계가 있는 실정이다. 또한 소수의 단백질 호르몬에서 유래한 물질이 보고되었으나 동물실험에서 높은 빈도로 암(골육종)이 발생하여 아직까지 골다공증을 완치시킬 수 있는 약물은 개발된 바 없다. 연구팀은 뼈의 여러 생리과정과 세포거동에 관여하는 비트로넥틴에서 골재생에 탁월한 효과가 있는 기능성 펩타이드를 개발할 수 있을 것으로 기대하고 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

이 연구는 인체 단백질의 기능은 소수의 활성 부위 잔기에 의해 수행된다는 사실로부터 아이디어를 착안하여 시작되었다. 인체에서 성장발육이 끝난 성인 골도 일생동안 골개조 과정을 통해 낡은 골조직이 신생 골조직으로 교체되고 있어 인체 단백질에는 골형성과 골흡수에 동시에 관여하는 단백질이 존재할 것이라는 믿음 하에 이번 연구를 시도하였다. 비트로넥틴은 뼈기질 뿐만 아니라 혈청에도 많이 존재하는 단백질이면서 뼈의 여러 생리 과정과 세포거동에 관여하므로 비트로넥틴 유래 펩타이드가 골형성 촉진과 골흡수 억제를 동시에 유도하는지에 관하여 확인하게 되었고 골다공증의 근본적인 치료제 개발 가능성을 보여 주었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

펩티도믹스나 분자생물학 연구의 특성상 클로닝, 단백질 발현, 성체줄기세포로부터 골모세포로의 분화 유도, 여러 분자생물학적 분석 등이 동시에 수행될 수 없고 단계적으로 일정한 순서에 따라 수행되어야하므로 시간이 많이 필요하기 때문에 어려웠다. 비트로넥틴이 뼈의 여러 생리과정과 세포거동에 관여하는 단백질이라는 사실을 토대로 이번 연구를 진행하였는데, 연구 초기에는 연구자가 기대하는 기능을 갖는 펩타이드를 개발할 수 있을까하는 많은 의구심이 있었다. 그러나 연구가 진행됨에 따라 성공가능성이 점차 커지고, ‘뼈생물학 및 펩티도믹스 분야에서 꿈의 물질로 알려진 골형성 촉진과 골흡수 억제를 동시에 유도하는 펩타이드’를 개발하면서 연구를 보다 힘차게 추진해 나가게 되었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

ㅇ 연구책임자는 “왜 골다공증이 완치될 수 없는가?”라는 뼈생물학 및 의학계의 오래된 숙제이자 난제에 대해 골흡수를 억제하면서 동시에 골형성을 촉진할 수 있는 물질을 개발한다면 난제에 대한 해결의 실마리를 제공할 것으로 생각하였다. 아울러 인체에서 성장발육이 끝난 성인 골도 일생동안 골개조 과정을 통해 낡은 골조직이 신생 골조직으로 교체되므로 인체 뼈단백질에서 기능성 펩타이드를 개발하고자 하였으며, 또한 인체 적용 시 부작용이 없거나 적을 것으로 판단하였다.
ㅇ 연구자는 인체에서 직접적으로 기능을 수행하는 생체분자는 단백질이며, 단백질의 기능은 소수의 활성 부위 잔기에 의해 수행된다는 사실에 입각하여 사람 뼈기질 단백질에서 최소 기능단위의 기능성 펩타이드를 찾고자 노력하였다. 또한 펩타이드는 어미분자(mother molecule)에 없는 새로운 기능을 창출할 수 있다는 기대감도 있었다. 이번 연구를 통해 골형성 촉진 및 골흡수 억제를 동시에 유도하는 기능성 펩타이드를 개발하여 골다공증 환자에서 보이는 골소실의 회복 및 회복 과정을 밝힘으로써 골다공증의 새로운 치료약물의 가능성을 제시할 뿐만 아니라 치주질환과 같은 용해성 골질환 치료에 이용할 수 있다는 점에서 의의가 크다고 하겠다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

만성 염증에 의해 일어나는 골소실을 회복하는 치료법이 없어 현재까지 용해성 골질환 (예를 들어, 치주질환)을 치료할 수 있는 약물은 아직 개발하지 못하고 있다. 이번 연구를 통해 개발한 비트로넥틴 유래 기능성 펩타이드는 골모세포, 파골세포, 치주인대세포 등 섬유모세포계통의 세포에만 작용하고 상피세포에는 작용하지 않는 세포특이성을 보였다. 치주조직 재생은 치근 표면에서 상피이주가 없어야 성공할 수 있으므로 앞으로의 연구를 통해 개발한 기능성 펩타이드가 치주질환 등 용해성 골질환 치료에 이용할 수 있는지, 또한 회복 과정의 분자기작을 밝혀 적용범위가 넓은 용해성 골질환 치료제를 개발할 수 있기를 기대한다. 아울러 이를 통해 삶의 질이 향상되기를 기대한다.

비트로넥틴 유래 펩타이드가 생체에서 골형성 및 골흡수에 미치는 효과
(그림1) 비트로넥틴 유래 펩타이드가 생체에서 골형성 및 골흡수에 미치는 효과
실험동물에서 12개 아미노산잔기로 구성된 최소 기능단위의 펩타이드(VnP-16)를 두개골 결손 부위 (상단), 전염증성 사이토카인에 의해 유도된 골흡수 부위 (중간) 및 난소적출에 의해 유도된 골소실 부위 (하단)에 처리한 경우 골형성을 촉진시키고 동시에 골흡수를 억제시켜 골소실이 회복되었다.

비트로넥틴 유래 펩타이드에 의한 골소실 회복 및 작용기전 모식도
(그림2) 비트로넥틴 유래 펩타이드에 의한 골소실 회복 및 작용기전 모식도  
비트로넥틴 유래 최소 기능단위 펩타이드는 골모세포 분화와 활성을 증가시켜 골형성을 촉진하고 동시에 파골세포 분화와 골흡수능을 억제시키고 또한 기존에 존재하는 성숙한 파골세포의 골흡수능을 억제시켜 난소적출에 의해 유도된 골소실이 회복되었다. (* M; 골수유래 대식세포)


 

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본 기사는 네티즌에 의해 작성되었거나 기관에서 작성된 보도자료로, BRIC의 입장이 아님을 밝힙니다. 또한 내용 중 개인에게 중요하다고 생각되는 부분은 사실확인을 꼭 하시기 바랍니다. [기사 오류 신고하기]
 
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