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바이오통신원   
흡연은 대장도 병들게 한다
의학약학 한국연구재단 (2017-11-03 10:27)

흡연으로 인해 호흡기 뿐만 아니라 대장에 질병이 발생하는 상세 과정이 보고되었다. 한국연구재단은 “배현수·김진주 교수(경희대학교) 연구팀이 흡연으로 인하여 대장 질환인 크론병*이 발생하는 과정을 규명해냈다”고 밝혔다.
    * 크론병 : 만성 염증성 대장 질환으로, 자가 면역 질환이라고 알려져 있으나 아직까지 뚜렷한 치료법이 없음.

흡연은 호흡기 질환, 뇌혈관·심혈관 질환의 주요 위험인자로 널리 알려져 있다. 최근 흡연이 난치성 대장 질환인 크론병의 가장 강력한 위험인자라는 임상 및 역학연구가 보고되고 있다. 그러나 흡연으로 대장 질환이 발생하는 구체적인 기전은 여전히 불분명했다.

연구팀은 흡연으로 폐에서 발생한 염증 면역세포 Th1이 대장으로 이동하며, 이 세포가 분비한 단백질 인터페론 감마가 대장염을 일으킨다는 사실을 밝혔다.

연구팀은 간접흡연에 노출된 생쥐에게 Th1 세포와 인터페론 감마가 유난히 증가하는 것을 발견했고, 흡연만으로도 대장염이 발생하는 것을 확인했다. 반면 유전적으로 Th1 세포와 인터페론 감마 단백질이 결핍된 쥐는 흡연에 노출되어도 대장염이 발생하지 않았다.

이 연구는 한의학의 장상학설*에서 폐와 대장이 생리·병리학적으로 연결된다는 이론을 최신 면역학 연구기법으로 규명했다는 데에서 획기적인 의의가 있다.
    * 장상학설 : 인체에 나타나는 생리·병리적 현상에 대한 관찰을 통해 각 장부의 생리기능 병리 변화 및 장부 간의 상호관계를 설명하는 한의학 이론임.

장상학설은 음양오행, 경락학을 근거로 하고 있어서, 현대 과학적 방법으로 증명하기에 많은 한계가 있었다. 이 연구에서는 분자생물학 기반의 연구를 통하여, 한의학의 현대화에 기여하였다.

배현수·김진주 교수는 “이 연구는 그동안 밝혀지지 않았던 흡연과 대장염과의 관련성을 규명한 것으로, 크론병과 같은 난치성 대장염 치료 가능성을 제시할 것”이라며, “한의학의 생리·병리학 이론을 분자생물학적으로 규명한 선구적 연구방법의 좋은 본보기가 될 것으로 기대된다”라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구지원사업(개인연구) 지원으로 수행되었다. 국제적인 학술지 첨단면역학회지(Frontiers in Immunology) 10월 31일자 논문으로 게재되었다.

논문의 주요 내용

논문명, 저자정보
  - 논문명 : Cigarette smoking triggers colitis by IFN-γ+CD4+ T cells

  - 저  자 : 배현수 교수(교신저자, 경희대학교), 김진주 교수(교신저자, 경희대학교), 이기현(제1저자, 경희대학교), 정경화(제1저자, 경희대학교), 신다솜(공동저자, 경희대학교), 이찬주(공동저자, 경희대학교), 김우경(공동저자, 경희대학교), 이수진(공동저자, 경희대학교)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
   ○ 최근 흡연이 크론 병의 가장 강력한 위험 인자임이 임상 및 역학적 연구가 빈번하게 보고되고 있다. 크론병을 앓고 있는 환자가 만성 폐쇄성 폐질환을 앓고 있거나, 만성 폐쇄성 폐질환 환자가 크론병에 노출되어 있는 보고 등이 그것이다. 그럼에도 흡연으로 대장질환이 발생하는 질병 발생 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다.
   ○ 또한 크론병은 난치성 자가면역 질환 중 하나로서 치료 및 예방이 매우 어려우며, 이를 극복하기 위하여 크론병의 발생 기전을 밝혀 새로운 치료제 개발이 가능토록 해야 할 필요성이 절실하다. 
   ○ 연구팀은 지난 수년간 호흡기 질환을 연구하여 만성 폐쇄성 폐질환에 효능 있는 한약처방 ‘PM014’을 개발하여 기술이전을 하는 등 다양한 호흡기 질환 한약효과에 대한 분자생물학적 효능연구를 진행해 왔다.
   ○ 또한 대나무 소재인 한약재 ‘죽여’ 가 만성폐쇄성 폐쇄성 폐질환과 크론병에 효과가 있음을 보고하였으나, 호흡기질환과 대장질환이 함께 발생하는 이유가 불분명하여 한약재의 효능 기전연구는 아직 미흡하다.

 2. 연구내용
   ○ 연구팀은 흡연과 대장질환의 상관성을 파악하기 위해 일반 실험쥐와 유전자 변형쥐를 담배연기에 4주간 노출시켰다. 우선 흡연만으로도 염증성대장염이 발생하는지 확인해 본 결과, 간접흡연에 의해 대장에 다양한 면역염증 반응이 발생하며 특정 면역세포(Th1 세포*)와 단백질(인터페론 감마*)가 유난히 증가함을 관찰하게 되었다.
      * Th1 세포: 주로 인터페론 감마(INF-r) 등의 사이토카인을 분비하여 세포내적 병원체에 대한 면역 염증 반응을 담당하며, 면역세포의 활성화를 강화시켜 면역력을 증가시킴.
      * 인터페론 감마: 호흡기 염증 뿐 아니라 대장 및 소화기계 염증을 유발하는 등 다양한 염증질환을 일으키는 단백질임.
   ○ 이 특정 인자들이 흡연에 의한 대장염 유발과 직접적인 관련이 있는지 확인하기 위해 Th1 세포가 유전적으로 결핍된 마우스(Tbet* knock out mice), 인터페론 감마 분비가 안 되는 마우스(IFN-g knock out mice)를 이용하여 똑같이 담배연기에 노출시켰다. 이들 두 유전자 결핍 마우스에서는 대장염이 전혀 발생하지 않았다. 따라서 연구팀은 Th1 세포 와 인터페론 감마가 대장염 유발에 주요 매개체임을 확인하였다.
      * T-bet 유전자 : Th1 세포를 발달시키는 전사인자임.
   ○ 마지막으로 흡연에 노출된 마우스 폐 근처의 Th1 세포를 분리하여 흡연에 노출된 적이 없는 마우스에 이식하였다. 놀랍게도 정상마우스 대장에서도 염증이 발생하였다. 즉 간접흡연으로 호흡기에 염증이 생겼고 Th1 세포가 분비한 인터페론 감마 대장에 염증을 발생시켰다. 
   ○ 이러한 결과는 흡연으로 호흡기 염증 질환이 발생하여 특정 면역세포들이 대장으로 이동했고, 이동한 면역세포가 대장염을 유발한다는 사실을 증명한다.

 3. 연구 성과
   ○ 이 연구로 크론병과 같은 난치성 대장염 치료의 새로운 방법을 제시하는데 의미가 크다. 또한 그동안 확실치 않던 흡연과 대장염과의 관련성을 명확히 규명함으로서 대장염 환자에 대한 적극적인 금연치료 당위성을 제공할 것으로 기대된다. 
   ○ 전통 한의학 이론이 분자 생물학적 수준에서 규명된 선구적 연구로 한의학 연구 방법론의 본보기가 될 것으로 생각된다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

우리 연구팀은 흡연에 의한 호흡기 질환을 연구하던 중 우연히 흡연에 노출된 마우스에서 염증성 대장염이 발생하는 현상을 관찰하게 되었다.
한의학에서는 폐와 대장의 상호 밀접한 연관관계를 “肺手太陰之脈 下絡大腸 大腸手陽明之脈 絡肺下行屬大腸”이라 명시하고 있다. 그럼에도 불구하고 음양오행 및 경락학은 현대 과학적 방법으로 증명하기에는 여러 한계가 존재하고 있는 실정이다. 또한 한의학의 연구가 임상연구 및 한약효능 연구에 집중되어 있고, 전통한의학 이론의 분자 생물학적 규명에는 집중되지 않았다. 이에 본 연구팀은 한의학의 호흡기와 대장의 상관관계에 대한 분자생물학적 기전 연구를 꾸준히 탐색해 왔다.
문헌검색을 통해 임상적으로 흡연경험이 있는 환자에게서 염증대장염(크론병 포함) 발생율이 높아진다는 결과들이 간헐적으로 발표되고 있는 사실을 알게 되어 우리의 연구주제가 서구 과학자들에게도 흥미로운 소재임을 알게 되었다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구팀은 흡연에 의한 호흡기 질환을 연구하던 중 우연히 흡연에 노출된 마우스에서 염증성대장염이 발생하는 현상을 관찰하게 되었다. 또한 폐질환에 효과적인 약물들을 투여하니 대장염도 완화되는 사실을 관찰하게 됨으로서, 폐질환과 대장질환 간에 발병기전이 유사할 수 있다는 가설을 설정할 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지? 

담배흡연을 모방한 동물실험 기기가 고가이면서 관리가 어려운 문제가 있어 국내에서는 적절한 기기를 운영하는 기관을 찾지 못해 고민이 많았다. 할 수없이 연구팀에서 제작 의뢰하여 문제를 해결할 수 있었다. 또한 논문에 전통 한의학 이론을 자세하게 소개하질 못한 아쉬움이 있다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

흡연으로 크론병이 발생한다는 기전을 세계 최초로 증명하였다.
최신 면역학적 기법을 적용하여 한의학 장상학설 이론을 분자, 세포 수준에서 증명하였다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

담배의 다양한 독성 화학 물질 중에서 대장 염증을 유발하는 화학물질이 무엇인지 규명하는 연구가 필요할 것이다.
미세먼지, 꽃가루, 곰팡이 등의 다른 흡입물질도 담배연기와 같은 방식으로 대장질환을 유발하는 지에 대한 연구 규명도 또 다른 관심분야이다.
전통 한의학이론에 대한 현대 의학, 과학자들의 이해도를 높임으로써 한의학 연구 활성화에 이바지하기를 바란다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

이 연구의 두 교신저자는 경희대학교 한의과 대학 선후배로 한의학의 현대화 연구에 매진하고 있다.
한의학에는 서양 의학, 과학인들이 흥미를 가질 다양한 이론들이 많다. 하지만 음양오행 및 경락학 등으로 설명되어서, 현대 의학 과학자들이 연구하기에는 여러 한계가 존재하고 있는 실정이다.

(그림1)
(A) 흡연에 노출된 쥐는 대장에 염증이 생겨 대장 길이가 감소했다.(B) 흡연에 노출된 쥐는 지속적인 설사로 몸무게가 줄어들었다.(C) 흡연에 노출된 쥐는 대장 조직이 두꺼워 지면서 면역세포가 급격히 증가했다. 이러한 현상은 염증성 대장염의 대표적인 특징으로서 흡연만으로도 대장염증이 발생함을 보여준다.


(그림2)
흡연에 노출된 쥐의 폐에서 면역세포(T 세포)를 분리하여 담배에 노출되지 않은 쥐에 주입하니 대장에 염증이 발생하여 대장 길이가 감소하였다. 반면에 흡연에 노출되지 않은 쥐의 T 세포는 그러한 역할을 못했다. 인터페론감마가 결핍된 쥐를 흡연에 노출시킨 후 T 세포를 분리하여 주입하였을 때에도 대장 염증을 일으키지 않았다. 이는 흡연에 의해 폐에서 발달한 T 세포가 대장염을 일으키면 인터페론감마가 그 매개인자임을 증명한다.

 

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