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바이오통신원   
파킨슨병 발병 원인 ‘뒤집혔다’
의학약학 한국연구재단 (2017-09-21 09:44)

30년간 정설로 자리 잡고 있던 파킨슨병*의 발병 원인이 뒤집히는 연구 결과가 나왔다. 한국연구재단은 “김대수 교수(KAIST) 연구팀이 기저핵* 신호물질이 타겟신경을 ‘억제’하는 것이 아니라 ‘흥분’시킴으로써 파킨슨병의 운동 이상을 유발한다는 사실을 규명했다”고 밝혔다.

   * 파킨슨병(parkinson's disease) : 뇌 속에서 도파민 신경이 괴사하면서 나타나는 질환. 전증(tremor), 근육긴장(rigidity), 서행(badykinesia), 도보이상 등 다양한 운동장애를 겪게 되며 현재까지 확실한 치료방법이 없음.
   * 기저핵(basal ganglia) : 운동을 조절하는 뇌구조체로, 억제성 신호물질인 가바(GABA, gamma-aminobutyric-acids)를 분비함. 파킨슨병에서 운동신호인 도파민이 없어지면  기저핵은 억제성 신호물질인 가바를 더욱 많이 분비함.

현재 학계는 드롱(Delong) 박사 연구팀이 1980년대에 제시했던 ‘운동신호 억제이론’을 파킨슨병 치료연구에 활용하고 있다. 이 이론은 파킨슨병 환자의 뇌에서 분비되는 기저핵 억제성 신호물질이 뇌의 운동신경을 ‘억제’함으로써 운동기능을 방해한다고 설명한다. 그러나 이 학설은 파킨슨 환자의 복잡한 증상을 설명하는 데에 한계가 있었다.

이 연구는 기존 학설의 핵심 내용을 뒤흔들었다. 연구팀은 광유전학* 기법으로 생쥐 뇌의 기저핵 신경을 빛으로 자극해서 파킨슨병 환자와 유사한 증상을 유발했다. 기저핵의 억제성 신호를 받은 시상핵* 신경들이 일시적으로 억제신호에 순응하여 억제되는 듯 했으나 이후 ‘반발성 흥분*’을 보이는 것을 확인했다.
   * 광유전학(optogenetics) : 채널로돕신(channelrhodopsin) 단백질을 신경에 발현시킨 후 빛을 조사해 신경의 활성을 조절하는 기술을 일컬음.
   * 시상핵(thalamus) : 뇌에서 후각을 제외한 각종 감각정보를 받아 대뇌 피질에 전달하는 기능을 하는 구조체를 일컬음.
   * 반발성 흥분(rebound excitation) : 신경은 억제가 되면 막전위가 감소한다. 감소한 막전위를 되돌리기 위해서는 신경을 흥분시켜야 하는데 이를 반발성 흥분이라 칭함.

연구팀은 또한 ‘반발성 흥분’을 억제했을 때 다양한 파킨슨 증상을 보이던 파킨슨병 생쥐가 완전히 회복되는 것을 확인했다. 기저핵의 작용에 의해 시상핵 신경이 ‘억제’되는 것이 아닌 ‘흥분’함으로써 운동질환을 유도된 것이다. ‘반발성 흥분’을 약물이나 빛으로 억제함으로써 파킨슨병 증상을 제거할 수 있는 가능성이 열렸다.

김대수 교수는 “이번 연구를 통해 반발성 흥분을 조절함으로써 파킨슨병 증상을 억제할 수 있는 기작이 규명됐다”며 “향후 도파민 세포가 이미 사라져 회복이 어려운 파킨슨병 환자를 치료할 수 있는 차세대 치료법이 가능할 것”이라고 연구의 의의를 설명했다.

이 연구는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구사업(개인연구) 지원으로 수행되었으며, 신경과학 분야 국제학술지인 뉴런(Neuron) 8월 30자 논문으로 게재되었다.


논문의 주요 내용

□ 논문명, 저자 정보

  - 논문명 : Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus
  - 저자 정보 : 김대수 교수(교신저자, KAIST), 김정진 연구원(제1저자, KIST), 조지 어거스틴 교수(George Augustine, 공저자, 싱가포르 난양공대), 백세범 교수(공저자, KAIST), 조광현 교수(공저자, KAIST), 김영수 연구원(공저자, KAIST), 류이치 나카지마 박사(Ryuichi Nakajima, 공저자, KIST)

□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
  ○ 파킨슨병 환자는 해마다 증가하고 있으나 확실한 치료방법이 없는 실정이다. 파킨슨병은 도파민 신경 세포의 괴사로 생성되는 운동질환으로 환자들은 보행 장애, 진전증 등의 복합적인 운동 이상으로 고통 받고 있다. 
  ○ 파킨슨병을 이해하기 위해 1980년대 Delong과 Albin 박사는 기저핵 모델을 만들었다. 이 모델에 따르면 기저핵 신경이 하위 뇌구조의 흥분을 억제함으로써 운동 질환이 생길 것이라고 예측되었다. 그러나 이 모델은 파킨슨 환자의 복잡한 증상을 설명하는 데는 한계가 있었다.

 2. 연구 내용 
  ○ 본 연구팀은 파킨슨병을 유발하는 기저핵의 기능을 연구하기 위해 빛으로 신경을 자극하거나 억제할 수 있는 광유전학(optogenetics) 기법을 활용하였다. 생쥐의 뇌에서 시상핵(thalamus)으로 입력을 보내는 기저핵의 담창구 신경(GPm, medial globus pallidus)을 빛으로 자극하면 파킨슨병 환자와 유사한 증상이 나타난다.
  ○ 기저핵의 억제성 입력을 받는 시상핵 신경들이 일시적인 억제 이후 흥분성 출력을 보이는 ‘반발성 흥분’을 보였다. 이것은 기저핵의 작용을 억제로만 설명했던 것과는 상이한 결과이다.
  ○ 기저핵 신호에 의해 생성되는 시상핵 신경의 ‘반발성 흥분’을 억제하였을 때 다양한 파킨슨 증상을 보이던 파킨슨병 생쥐가 완전히 회복됨을 보였다. 이것은 기저핵의 작용에 의해 시상핵이 억제가 아닌 흥분함으로써 파킨슨 증상이 나타난다는 새로운 이론을 제시한다.

 3. 연구 성과
  ○ 이번 연구를 통해 30년 이상 사용되어온 기저핵 모델의 수정을 제안하고, 기저핵이 어떠한 방식으로 복합적인 운동 신호를 만들어내는지 규명하였다.
  ○ 본 연구결과는 도파민이 없어도 반발성 흥분을 제어하면 파킨슨 환자의 증상을 회복시킬 수 있다는 단서를 제공한다. 본 연구의 결론은 앞으로의 파킨슨 병 치료연구의 중요한 가이드라인이 될 것이다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

김대수 교수는 신경억제에 의한 ‘반발성 흥분’ 현상을 연구하여 뉴런(2001), 사이언스(2003)지에 논문을 발표하였다. 연구팀은 운동기능이 다양한 억제성 신경회로에 의해 조절됨에 착안하였다. 운동조절에서도 반발성 흥분이 운동신호를 조절할 것이라는 가설을 바탕으로 10 여 년 전 본 연구를 처음 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

억제성 회로의 정보 전달과 시상핵의 운동 신호 조절에 관해 흥미를 가지고 있었던 연구팀은, 기저핵에서 시상핵으로 오는 특정 신경 회로를 조절하여 파킨슨 질병 생쥐의 운동 이상을 회복하는 기초 결과를 가지게 되었다. 이를 시작으로, 기저핵으로부터의 억제성 신호가 시상핵에 주는 영향을 광유전학적으로 규명하고, 동시에 유전학, 전기생리학적 방법으로 시상핵의 발반성 흥분이 파킨슨 질병에서 보이는 복합적 운동 신호 생성에 중요함을 알 수 있게 되었다.  

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

본 연구를 위해 필수적인 파킨슨병 모델 생쥐를 만드는 데 상당한 시간이 소요되었다. 인간과 달리 생쥐에서는 도파민 신경이 죽어도 다양한 운동이상을 보이지 않기에 가설 검증에 어려움이 있었다. 본 연구에서는 식이 조절로 BH4를 먹이지 않으면 바로 파킨슨 증상을 보이는 SPR 녹아웃 생쥐를 활용하여 이러한 한계를 극복하였다. 다만 SPR 생쥐가 나이가 들 때 까지 연구원들은 매일 하루에 두 번씩 지속적으로 BH4를 먹여야만 했다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지난 30년 간 과학자들은 억제성 신호에 의한 신경의 억제를 연구해 왔다. 본 연구를 통해서 억제가 아닌 반발성 흥분이 운동신호 조절에 매우 중요함을 밝혔다. 그동안 교과서에 기술된 파킨슨 병에 대한 설명을 수정해야 함을 의미한다. 치료를 위한 새로운 방법도 제시한다. 그동안 없어진 신호를 만들어 내려고 노력해 왔는데, 본 연구를 통해서 증가된 운동신호를 억제하는 것이 운동질환 치료에 중요함을 알게 되었다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와 향후 연구계획은?

본 연구팀은 이번 논문에서 밝혀진 시상핵의 반발성 흥분을 영구적으로 억제할 수 있는 방법을 개발하여 환자에게서 적용 가능한 치료법을 개발하고자 한다. 환자에게 적용하였을 때 성공률을 높이기 위해서 영장류를 활용한 실험을 진행하고 있다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구의 논문이 완성된 이후 논문게제를 위해서 만 3년이 걸렸다. 학계에서 기존의 가설을 뒤집는 것이 그만큼 어려웠다. 처음에 셀(Cell) 저널에서 두 번의 교정을 거치면서 결국 한 명의 심사위원이 반대하여 게재가 거절되었다. 공교롭게도 뉴런(Neuron)지에서 반대했던 그 심사위원을 또 만나게 되었는데, 결국 추가실험으로 설득하여 게재 승인을 받을 수 있었다.

기저핵 억제성 입력이 파킨슨 증상을 나타내는 모식도 

(그림1) 기저핵 억제성 입력이 파킨슨 증상을 나타내는 모식도
(위) 정상적인 억제성 입력은 시상핵 반발성 흥분을 유도하니 않으며 운동질환도 만들지 않음(가운데) 파킨슨병에서는 억제성 입력이 증가하면서 (빨강) 반발성 흥분을 만들어 내고 떨림, 긴장, 보행이상 등 파킨슨병 증상을 일으킴(아래) 광유전학 기법으로 반발성 흥분을 억제하면 (녹색) 파킨슨 병 증상을 회복시킬 수 있음.

광유전학적 기법으로 파킨슨 증상회복 성공
(그림2) 광유전학적 기법으로 파킨슨 증상회복 성공
시상핵의 반발성 흥분을 억제하기 위한 광유전학 기술 모식도.
* 반발성 흥분 억제에 의한 운동질환 회복: 움직이지 못하던 파킨슨 병 생쥐가 자유롭게 움직이기 시작함.

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