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조울증 일으키는 핵심 단백질의 작용 메커니즘 규명
의학약학 미래창조과학부 (2017-02-10 09:37)

미래창조과학부는 “기분이 들뜨고 가라앉는 증세가 반복적으로 나타나는 조울증의 원인 유전자를 발견하였으며, 조울증이 생기는 메커니즘을 규명했다”고 밝혔다.

뇌의 신호전달 단백질인 피엘씨감마원(PLCγ1)의 기능 이상이 조울증 발생의 핵심 요인이 될 수 있다는 사실이 유전자 조작 쥐를 통해 밝혀졌다. 조울증 치료의 새로운 가능성이 제시되었다.

PLCγ1은 서판길 교수가 뇌에서 분리 정제해 분자적 특성을 밝힌 단백질이다. 10여년의 오랜 연구 끝에 피엘씨감마원이 조울증 발병에 관여한다는 사실과 그 메커니즘이 밝혀졌다. 

서판길 교수(울산과학기술원)와 김정훈 교수(포항공대) 공동연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 몰레큘러 싸이키아트리(Molecular Psychiatry) 1월 31일자에 게재되었다.

논문명과 저자 정보는 다음과 같다. 
   - 논문명 : Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior
   - 저자 정보 : 서판길 교수(교신저자, UNIST) 양용렬 박사(제1저자, UNIST)/ 김정훈 교수 (공동교신저자, POSTECH), 정정훈 박사과정 연구원 (공동 제1저자, POSTECH)

논문의 주요 내용은 다음과 같다.

 1. 연구의 필요성
  ○ 조울증 (Bipolar disorder)은 외적 자극이나 상황과 관계없이 자신의 내적인 요인에 의해서 우울하거나 들뜨는 기분이 지속적으로 반복되는 기분장애이다. 조울증의 병태 생리와 원인은 잘 알려져 있지 않다.
  ○ ‘PLCγ1’은 신경세포에서 다양한 신호전달 경로를 매개하는 단백질로 알려져 있다. 특히 뇌에서 발현이 많이 되어 있다. 여러 뇌질환에서 비정상적인 PLCγ1의 발현이나 활성이 확인되고 있으며, 특히 조울증 유발과 관련성이 있는 유전자로 보고된 바 있다. 하지만 정신질환 유발에서 PLCγ1의 역할과 메카니즘은 아직 규명되지 않았다. 

 2. 연구 내용
  ○ 연구팀은 전뇌의 흥분성 신경세포에서 PLCγ1이 결핍된  실험쥐의 행동분석을 통해서 이 실험쥐가 조증과 유사한 이상행동을 보인다는 것을 확인하였다. 이 실험쥐는 활동성, 식욕, 쾌락적 활동이 과도하게 높아져 있고, 기억과 학습능력도 저하되어 있었다.
  ○ PLCγ1이 결핍된 흥분성 신경세포는 뇌유래신경영양인자(BDNF)*의 신호를 제대로 전달을 하지 못하였다. 이러한 결함은 하위 신호전달 체계인 세포내 칼슘조절 이상을 야기시켜 억제성 시냅스* 형성에 영향을 미친다는 사실을 밝혔다.
      *뇌유래신경영양인자(BDNF) : 뇌에 주로 존재하는 주요 신경성장인자의 단백질의 일종으로 기존 신경세포 생존성장과 분화 뿐만 아니라 그 세포 간 연접의 생성에 중요 역할을 수행하며 기억과 학습에도 필수 요소로 작용함. 수용체 타이로신 인산화 효소의 하나인 TrkB에 결합하여 하위 신호체계의 활성화를 유도. 본 단백질의 결손이나 이상에 의해 파키슨병, 알츠하이머병 등을 비롯한 여러 신경 질환과의 관련성과 병변의 야기함이 보고됨.
    *시냅스 : 신경 세포 말단 부분으로 신경 세포 간 신호 전달이 이뤄지는 접합 부분
  ○ 결국 PLCγ1의 결핍은 흥분/억제성 시냅스의 신경전달 불균형 및 시냅스 가소성 조절 이상을 유발하였다.
  ○ 흥미롭게도 PLCγ1 결핍 쥐에 조울증 치료약물을 투여하면 조증 관련 이상행동이 사라졌다. 이는 PLCγ1 결핍 쥐의 이상행동이 조울증의 증상이라는 것을 말해준다. 

 3. 연구 성과   
  ○ 이번 연구를 통해서 그동안 밝혀지지 않았던 조울증 발병에서 PLCγ1의 메카니즘을 규명하고 개체수준에서 그 역할을 검증하였다. 
  ○ 이 연구결과를 바탕으로 새로운 조울증 질환 쥐 모델을 구축하였으며, 이를 통해 정신질환 유발기전 및 치료법 개발에 활용가치가 있을 것이다.
  ○ 연구결과에서 도출된 PLCγ1 조건부 결핍 쥐를 이용하여 뇌의 다양한 부위에서 PLCγ1을 결핍시켜 뇌 기능 및 질환 병인기전을 규명하는 연구를 진행하고 있으며, 이러한 연구는 뇌의 다양한 영역에서 PLCγ1의 역할을 폭넓게 이해하는데 도움이 될 것이다.


서판길 교수는 “이번 연구성과는 유전자 조작 쥐의 제작부터 표현형 분석까지 약 10년 동안 진행한 것이다. 그 동안 밝혀지지 않았던 조울증 병인 메커니즘에서 PLCγ1의 역할을 개체수준에서 검증하고 그 메커니즘을 밝혔다. 향후 조울증 연구와 치료법 개발에 기여할 것으로 기대된다.“라고 연구의 의의를 설명했다.


★ 연구 이야기 ★

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구책임자인 서판길 교수는 phospholipase C (PLC) 세 종류를 세계 최초로 뇌에서 분리/정제하고, 지속적인 연구를 통해서 각 PLC 동위효소들이 매개하는 신호전달 기작을 연구를 꾸준히 수행해 왔다. 연구팀은 동위효소 중에 PLCγ1이 암 세포 성장 및 이동에 주도적인 역할을 한다고 규명하였고, 성장 호르몬의 활성을 조절하는 스위치 역할을 한다는 사실을 밝혔다. PLCγ1은 특히 뇌에서 발현이 많이 되어 있고, 다양한 연구에서 PLCγ1이 뇌의 기능과 질환에 중요할 것이라는 보고가 제시되어왔다. 흥미롭게도 PLCγ1이 정신질환인 조울증과 관련이 높은 유전자로 보고되었다. 그러나 아직까지 정신질환 발병에서 PLCγ1의 역할과 그 작용기전의 이해가 부족한 상태였다. 이에 연구팀은 PLCγ1을 뇌에서만 특이적으로 결핍시킬 수 있는 마우스를 제작하고 이 연구를 시작하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

연구팀은 먼저 조직 및 세포 특이적으로 PLCγ1을 결핍시킬 수 있는 PLCγ1 조건부 (conditional) 마우스를 제작하고, 뇌 특이적으로 결핍 시킬 수 있는 마우스와 교배를 하여 전뇌 흥분성 신경세포에서 PLCγ1을 삭제 시켰다. 흥미롭게 전뇌에서 PLCγ1이 결핍 마우스가 정신질환 마우스 모델에서 나타는 이상행동을 보였고, 이에 다양한 행동분석을 통해서 PLCγ1 결핍 마우스가 조울증 증상 중에 하나인 조증관련 이상행동이 보인다는 사실을 확인하였다. 이러한 이상행동의 원인을 밝히기 위해서 전기생리학 분석을 하였고, 그 결과 PLCγ1이 결핍 마우스는 흥분/억제성 시냅스 신경전달의 불균형과 시냅스 가소성 조절 문제가 있다는 사실을 확인하였다. 분자수준의 메카니즘 연구를 수행함으로서 뇌유래성장인자의 신호전달에서 PLCγ1이 억제성 시냅스 형성이 영향을 미친다는 알아내게 되었다. 이는 PLCγ1 기능이상이 흥분/억제성 시냅스 불균형을 초래하여 비정상 행동을 유발했음을 말해준다. 

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

정신질환은 단 한가지의 원인만으로 일어나는 경우가 드물고 환자는 다양한 증상을 보인다. 따라서 정신의학에서 정신질환을 진단하는데 어려움이 있다. 따라서 인간의 정신질환을 마우스에서 재현하기 매우 어렵다. 지금까지 다양한 정신질환 마우스 모델이 만들어졌지만, 아직까지 마우스에서 정신질환 연구의 한계점이 많다. 연구팀도 처음에 PLCγ1 결핍 마우스가 이상행동이 과연 어떠한 정신질환과 유사한 것인지 알 수 없었다. 왜냐하면 연구팀이 확인한 이상행동들은 자폐증, 집중력결핍, 조울증 등 다른 정신질환 마우스 모델 마우스에서도 나타나기 때문이다. 이에 연구팀은 더 다양한 행동실험들을 추가로 진행하였고, 여러 정신질환 약물을 마우스에 주입하여 증상이 완화되는지 확인하기 시작했다. 그 결과, PLCγ1 결핍 마우스가 조울증의 조증관련 행동을 보인다고 결론을 내리게 되었다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존에 PLCγ1 기능 연구는 대부분 세포수준 머물러 있었고, 개체수준의 연구는 미비한 실정이었다. 연구팀은 PLCγ1의 조건부 결핍 마우스를 제작하였고, 뇌 특이적 PLCγ1의 역할을 규명한 성과이다. 이번 성과는 PLCγ1의 기능이상이 조울증을 유발할 수 있다는 사실을 최초로 확인한 결과로써, PLCγ1이 매개하는 신호전달 경로가 조울증 치료의 새로운 표적이 될 수 있다는 것을 제시하였다. 

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

다양한 PLC 동위효소에 대한 다양한 연구결과가 보고되고 있지만, 아직까지 다양한 조직과 질병에서 PLC의 역할에 대한 이해가 부족한 실정이다. 현재 연구팀은 여러 PLC 동위효소 조건부 결핍 마우스를 보유하고 있다. 향후 연구팀은 뇌 뿐만 아니라 다양한 조직에서 PLC 동위효소의 기능 연구를 계속 수행할 예정이다. 지속적인 PLC 연구 수행을 통해서 다양한 질병에 관여하는 PLC의 기능과 그 메커니즘을 이해하고 나아가 연구성과들이 질병 치료제 개발에 기여하길 기대한다.


□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

PLCγ1 조건부 결핍 마우스를 제작하고 초기에 어떤 조직에서 PLCγ1을 결핍하여 연구를 진행하면 좋을지 고민이 많았다. 왜냐하면 PLCγ1이 다양한 조직과 질병발병에 중요하다고 알려져 있었기 때문이다. 그래서 시작부터 뇌를 포함한 여러 조직에서 PLCγ1이 결핍된 여러 마우스 라인을 만들었고, 그 중에서 가장 표현형이 흥미롭고 확실한 뇌 특이적 PLCγ1 결핍 마우스를 이용해서 연구를 시작하게 되었다. 연구 수행을 시작할 때 애매한 실험 결과를 가지고 진행하다보면, 결과 재현이 잘 안 돼 어려움을 겪는 경우가 많다. 뇌 특이적 PLCγ1 결핍 마우스는 매번 행동 실험분석에서 재현이 잘 되어 연구 수행하기가 수월했다.

흥분성 신경세포에서 PLCγ1의 작용 메커니즘

(그림 1) 흥분성 신경세포에서 PLCγ1의 작용 메커니즘 

전뇌 흥분성 뉴런에서 신호전달 핵심 단백질인 PLCγ1이 결핍되면 BDNF에 의한 신호전달이 제대로 이뤄지지 않기 때문에 결과적으로 흥분/억제성 시냅스 신경전달 불균형과 시냅스 가소성 조절 문제를 유발해 조울증과 같은 정신질환을 유발할 수 있다.  

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