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바이오통신원   
빛으로 칼슘 농도 조절하고 기억력 높여...IBS, 살아있는 생체 칼슘이온 제어 성공...칼슘 원인 질병치료 기대
생명과학 미래창조과학부 (2015-09-15 10:01)

◇ ‘광(光)리모콘’으로 세포막에 있는 칼슘채널 개방, 강력한 세포 내 칼슘유입 현상 유도 
 - 세포 내 감초, 칼슘이온 농도저하로 생기는 여러 질환의 치료법 연구에 기여 
 - 칼슘이온 늘리자 기억력 높아져...알츠하이머 등 신경질환 치료 기대 

기초과학연구원(IBS, 원장 김두철) 인지 및 사회성 연구단(단장 신희섭)의 허원도 그룹리더 연구팀(KAIST 생명과학과 교수)이 빛으로 살아있는 생체 내 칼슘이온 농도를 조절하는데 성공했다.
 `광(光)리모콘’으로 세포막에 있는 칼슘이온 통로인 칼슘채널을 여닫을 수 있고, 효율성도 세계 최고 수준임을 확인했다. 히 이 같은 기술이 적용된 쥐의 뇌에 빛을 쬐어 칼슘채널 개방을 유도, 쥐의 기억력을 2배 높이는 데 성공했다.
칼슘이온은 세포성장은 물론 신경전달이나 근육수축 등 거의 모든 생명현상에 관여한다. 때문에 세포 내 칼슘이온이 부족해지면 인지장애, 운동실조(ataxia), 심장부정맥 등 다양한 질환으로 이어질 수 있다.  
연구진은 세포에 빛을 쬐어 칼슘채널의 개방을 유도, 기존방법 보다 5~10배 많은 칼슘이온을 세포 안으로 유입시키는 기술을 개발했다. 

이로써 빛을 쬐는 비침습적(non-invasive) 방식으로 약물이나 전기 자극을 대신해 칼슘이온 관련 질환을 치료하는 실마리를 제공했다. 또, 대량의 화합물 중 칼슘이온 농도에 영향을 미치는 물질을 찾아내는 신약후보물질 발굴 플랫폼으로도 쓰일 수 있다.

연구진은 빛의 강도와 노출시간에 따라 칼슘이온의 유입양과 잔류시간을 조절하는 한편 빛을 차단해 양방향 조절이 가능토록 했다.  청색 빛을 흡수하면 무리를 이루는 식물의 광수용단백질에 칼슘채널을 활성화하는 동물(인간)의 조절단백질을 결합시켜 청색 빛에 의해 칼슘채널이 열리도록 설계했다.
설계된 융합단백질을 가진 쥐에 청색 빛을 쬐어주자 뇌로 유입된 칼슘이온에 의해 신경전달이 활성화되면서 기억력이 2배 강화됐다. 전기충격 같은 자극이 있었던 상황(공간)에 대한 두려움이 빛에 노출되지 않은 쥐에 비해 오래 지속된 것이다.  

제브라피쉬, 줄기세포 등에서도 빛에 의한 칼슘이온 유입이 나타나 이 기술이 다양한 곳에 사용될 수 있음을 뒷받침했다. 

허원도 그룹리더는 “살아있는 생체 내에서 칼슘이온 채널을 빛으로 제어한 것으로 적외선이나 소형화한 광원을 이용한 칼슘이온 대사질환 치료법으로 발전할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

허원도 그룹리더 연구팀과 KAIST 생명과학과 한용만, 김대수 교수 연구팀이 함께 수행한 이 연구결과는 네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology, IF 41.51)誌 온라인에 9월 15일 게재되었다.

연 구 결 과 개 요

Optogenetic control of endogenous Ca2+ channels in vivo
Taeyoon Kyung, Sangkyu Lee, Jung Eun Kim, Taesup Cho, Hyerim Park, Yun-Mi Jeong, Dongkyu Kim, Anna Shin, Sungsoo Kim, Jinhee Baek, Jihoon Kim, Na Yeon Kim, Doyeon Woo, Sujin Chae, Cheol-Hee Kim, Hee-sup Shin, Yong-Mahn Han, Daesoo Kim, and Won Do Heo
(Nature Biotechnology, published online 14th September 2015)

   
* (논문제목) 생체 내 칼슘 채널의 광유전학적 조절
* (제1 저자) IBS 인지 및 사회성 연구단 이상규 연구위원, KAIST 생명과학과 경태윤 박사과정 연구원
* (교신저자) IBS 인지 및 사회성 연구단 허원도 그룹리더(KAIST 생명과학과 부교수)KAIST 생명과학과 한용만 교수 KAIST 생명과학과 김대수 교수

칼슘은 세포 내에서 세포의 이동, 분화, 성장 등 다양한 기능에 관여하는 핵심물질로서 세포의 항상성(homeostasis)을 유지시키는 중요한 역할을 하기 때문에 경우에 따라 그에 맞는 적절한 농도를 유지하는 것이 매우 중요하다. 이에 세포 내의 칼슘 양을 조절할 수 있는 여러 화학물질이 개발되었지만 되돌릴 수 없고 광범위한 부위에 영향을 미칠 수 있어 생체모델 내에서의 적용이 어려웠다. 
연구진은 이러한 한계를 극복하기 위해 빛으로 세포막에 존재하는 칼슘채널을 활성화시키는 기술을 개발했다. 빛은 스위치를 켜고 끔에 따라 가역적인 반응을 쉽게 구현할 수 있고 쬐어주는 시간 또는 공간을 자유롭게 조절할 수 있다.
연구진은 빛에 의해 칼슘이온의 농도를 제어할 수 있도록 청색 빛에 반응하는 식물의 광수용체 단백질과 칼슘채널을 활성화시키는 인간 단백질을 융합하였다. 융합된 물질이 수용체 역할을 하면서 빛을 쬐어 주었을 때 칼슘이온 채널을 활성화하여 세포 내로 칼슘이온을 유입시킬 수 있는 기술을 개발하였다. 이 기술은 기존 방식에 비해 칼슘이온 농도를 5배 이상 높일 수 있을 만큼 효율성이 좋다.  
빛의 세기와 노출시간을 조절, 세포 내의 칼슘 유입을 정량적으로 제어함으로써 결과적으로 빛으로 세포의 칼슘 특이적인 기능을 조절할 수 있게 된다. 특히 이는 줄기세포 및 신경세포, 그리고 제브라피쉬(열대어 모델) 등 광범위한 생물학적 시스템에 적용할 수 있다.
실제 쥐의 뇌 부위에서만 선택적으로 칼슘이온 농도를 높여주었을 때 쥐의 단기 기억력이 2배 가까이 증가한 것으로 나타났다. 이는 개발된 칼슘이온 조절기술이 향후 폭넓게 응용될 수 있는 가능성을 보여주는 한편 뇌질환 등 인간의 다양한 질환에서 칼슘이온의 역할을 규명하고 칼슘 조절을 통한 질병치료 모델을 제시하는 데 기여할 것으로 기대된다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가

빛을 이용해 세포 내에서 칼슘채널만을 특이적으로 조절할 수 있는 사례가 하나 밖에 없었는데 이 기존 기술 대비 월등한 효율(5-10배 증가)을 구현하였음. 또한 최초로 살아있는 생체 내에서 칼슘채널을 빛으로 조절하는 데 성공함.

어디에 쓸 수 있나

정상세포, 암세포, 줄기세포, 신경세포, 제브라피쉬, 쥐 등 다양한 연구모델에서 사용할 수 있어 칼슘의 불균형, 결핍으로 인한 질병의 치료모델을 제시하는 데 도움을 줄 것으로 기대함.

실용화까지 필요한 시간은

다양한 연구모델 시스템에서 칼슘과 관련한 연구목적의 실용화는 당장 가능함. 하지만 치료목적의 실용화는 추가적으로 극복해야 할 사항들이 남아있음으로 장기적으로 지켜봐야 함.

실용화를 위한 과제는

빛으로 생체 내 칼슘을 조절하기 위해서는 가시광선보다 투과율이 좋은 긴 파장대의 빛(적외선)으로 칼슘채널을 조절하는 기술을 구현해야 하고, 빛을 전달할 수 있는 LED 등 광원의 소형화/안정성 및 생체 내의 전달기술 등이 더욱 발전해야 함.

연구를 시작한 계기는

칼슘은 거의 모든 생체기능에 관여하는 중요한 물질이지만 지금까지 이를 빛으로 조절할 수 있는 기술이 거의 존재하지 않았다는 점이 계기가 되었음.

에피소드가 있다면

5년 가까운 연구기간 동안 우리 연구내용과 부분적으로 겹치는 논문이 두 번이나 다른 그룹에 의해 저널에 발표되면서 힘든 시기를 겪음.

꼭 이루고 싶은 목표는

빛을 이용한 광유전학 기술을 통한 질병 치료나 완화에 기여하는 것.

신진연구자를 위한 한마디

하나의 연구성과를 얻는 데 오랜 시간이 걸리는 만큼 예상치 못한 수많은 일들에 일희일비하지 않고 꾸준히 연구를 수행하는 것이 좋은 연구성과로 이어질 수 있는 길이 될 수 있다고 생각합니다.

살아있는 세포 내 칼슘이온 제어기술 개념도
[그림 1] 살아있는 세포 내 칼슘이온 제어기술 개념도
(왼쪽) 청색광에 반응하여 복합체를 형성하는 식물의 광유도 단백질을 인간의 칼슘채널 활성화 단백질에 결합시켜 청색광을 쬐었을 때 복합체 형성을 유도함으로써 세포막의 칼슘채널을 활성화시킨다.
(오른쪽) 실제 청색광을 쬐었을 때 칼슘채널이 활성화되어 세포 내 칼슘 농도가 높아진 것을 볼 수 있다.

살아있는 생체 내 칼슘이온 농도 조절
[그림 2] 살아있는 생체 내 칼슘이온 농도 조절
모델동물인 제브라피쉬와 쥐에 청색광을 쬐어줬을 때 뇌에서 칼슘이온 농도가 달라지는 것을 관찰하였다. 특히 쥐의 뇌(해마)에서 빛을 이용해 칼슘 농도를 올려주었을 경우 기억력이 증대되는 효과를 관찰하였다. 이처럼 살아있는 생체 내에서 광유전학적 기법을 통한 칼슘조절이 가능함을 보여줌으로써 향후 의생명 분야에 기여할 것으로 기대된다.

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