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천연물질 플라보노이드서 항생제 개발 실마리 규명...광주과학기술원 엄수현 교수와 경상대 박기훈 교수팀
생명과학 미래창조과학부 (2014-05-21 09:59)

국내 연구진이 오동나무에서 추출한 천연 플라보노이드*가 조류독감 등의 원인이 되는 단백질인 뉴라미니데이즈**에 결합된 3차원 구조를 밝혀냈다.

신약개발에 필수적인 원자 수준의 복합체 3차원 구조를 밝힘으로써 플라보노이드와 병원균 단백질의 상호작용을 규명, 천연물 유래 항균·항바이러스제 개발 연구에 기여할 것으로 기대된다.
 * 플라보노이드(Flavonoid) : 식물에 다량 존재하며 항산화제 기능을 하는 천연색소
      ** 뉴라미니데이즈(Neuraminidase) : 조류독감, 복막염 등을 유발하는 각종 바이러스와 병원성 박테리아의 감염과 증식에 필수적인 숙주세포인식 단백질로 항균제 및 항바이러스제 개발의 표적효소

광주과학기술원 엄수현 교수와 경상대 박기훈 교수(공동 교신저자)가 주도하고 광주과학기술원 이영진․윤형섭 박사과정 학생과 한국생명공학연구원 류영배 박사(공동 제1저자)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)과 광주과학기술원 노벨 스타이츠 구조생물연구센터사업 등의 지원으로 수행되었으며, 연구결과는 결정구조 분야 국제학술지 악타 크리스탈로그래피카 섹션D(Acta Crystallographica Section D) 5월호에 게재되었다. (논문명: Structural basis of sialidase in complex with geranylated flavonoids as potent natural inhibitors) 

연구팀은 오동나무에서 추출한 플라보노이드가 뉴라미니데이즈 활성억제 효능이 있음을 밝힌 뒤, 나아가 이 플라보노이드와 뉴라미니데이즈와 복합체의 3차원 구조를 X-선 결정학적 방법으로 밝혀냈다.

현재 사용되고 있는 시알산* 기반의 타미플루, 리렌자 등 뉴라미니데이즈 억제제가 아닌 플라보노이드계 천연물도 뉴라미니데이즈를 효과적으로 억제할 수 있음을 원자수준에서 규명함에 따라 향후 플라보노이드 기반의 항균‧항바이러스제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
       * 시알산(sialic acid) : 당단백질이나 당지질의인 아미노당으로 뉴라미니데이즈의 기질로 작용함

구체적으로 디플라콘*이 복막염이나 가스 괴저병을 유발하는 병원성 세균(클로스트리디움)의 뉴라미니데이즈와 원자수준에서 어떻게 결합하여 효소기능을 억제하는지 확인했다.
 * 디플라콘 : 플라보노이드 가운데 하나로 플라보노이드 기본골격에 제라닐 구조를 갖는 것이 특징이다.

특히 이번에 규명된 플라보노이드 복합체는 사람이 가진 뉴라미니데이즈에는 작용하지 않을 것으로 계산되어 부작용의 가능성이 낮을 것이라는 설명이다. 

엄 교수는 최근 항바이러스제 내성을 보이는 바이러스의 출현으로 새로운 뉴라미니데이즈 억제제 개발의 필요성이 대두되고 있는 상항에서“이번 연구결과는 현재 보고되고 있는 항균 및 항바이러스제 내성을 보이는 뉴라미니데이즈를 타깃으로 하는 플라보노이드 기반 천연물 신약개발에 기여할 것”이라고 의의를 밝혔다.


연 구 결 과  개 요

1. 연구배경

기존 뉴라미니데이즈를 표적으로 하는 항균‧항바이러스제는 기질 경쟁적으로 뉴라미니데이즈와 결합하여 효소 활성을 저해하는 기질인 시알산의 유도체 연구를 통하여 개발되었고, 주요하게 상업적으로 사용되는 글로벌 신약으로 타미플루‧리렌자‧페라미비르 등이 독감 환자를 표적으로 처방되고 있다.
하지만 인체 내 부작용의 가능성, 낮은 생체 이용률의 단점과 함께 최근 항바이러스제 내성을 보이는 바이러스의 출현으로 말미암아 새로운 뉴라미니데이즈 억제제 개발의 필요성이 새롭게 대두되고 있는 상황이다.
현재까지 이러한 단점을 보완하기 위해 표적 선도물질을 발굴하는 작업이 진행되어 왔고 많은 선도물질 중 자연에 존재하며 독성이 거의 없는 천연물질들의 항뉴라미니데이즈 효능이 입증되었는데, 이들 중 플라보노이드가 전체의 66%(2012년 기준)를 차지함이 보고되었다.
천연물 유래의 플라보노이드는 기존 항바이러스제의 약점을 보완함과 동시에 경구・비경구투여 및 다른 치료제와 병용 투여(칵테일 요법) 효능의 보완 증대와 부작용 효과를 감수할 수 있는 신약 개발의 유망한 선도물질이나 플라보노이드 자체의 불용성이 높아, 신약 개발에 필수적인 원자 수준의 복합체 3차구조 정보를 확보하는 데 어려움을 겪어 왔다.

2. 연구내용

연구팀은 오동나무에서 플라보노이드 계열의 천연물질을 추출 및 분리 정제하였고, 이 중 특정 천연물질들이 뉴라미니데이즈 억제 효능이 있는 것을 확인했다. 또한 유사한 화학 구조를 갖는 플라보노이드 간 비교를 통하여 항뉴라미니데이즈 신약 개발에 중요한 표적 천연물질들의 화학 작용기를 확인하였다.
항뉴라미니데이즈 활성을 보이는 천연물질들 중 최고 효능을 보이는 디플라콘을 표적으로 효소 동력학 연구를 수행한 결과 디플라콘은 시간이 경과함에 따라 뉴라미니데이즈 억제 효능이 획기적으로 증가하는 것과, 기질에 상대적으로 높은 친화도에 의해서 뉴라미니데이즈와 결합 후 기질보다 느리게 해리되는 것을 확인하였다. 또한 원자 수준에서 뉴라미니데이즈와 디플라콘의 삼차원 복합체 구조를 규명하여 효소의 활성 부위에서 디플라콘의 화학 결합에 대한 정보를 제공하였다. (그림 2). 이 복합체 구조와 인간・독감 바이러스의 뉴라미니데이즈와 비교 분석을 통해서 플라보노이드의 뉴라미니데이즈 억제 효능을 응용한 항균・항바이러스제 개발에 유망한 선도물질로 활용될 수 있음을 추가로 입증하였고, 복합체 구조 기반 신약 개발을 위해 플라보노이드의 효능 개선 전략을 추가로 제시하였다.

3. 기대효과

본 연구팀이 추출한 천연물질 중 플라보노이드의 항뉴라미니데이즈 효능을 확인하고, 현재까지 알려지지 않은 뉴라미니데이즈-플라보노이드의 복합체 구조를 규명한 점에서 큰 의의가 있다. 본 연구 성과는 현재까지 보고된 많은 플라보노이드 천연물질들이 표적 효소 활성 부위에 어떠한 결합 모드로 효소 활성을 저해할 수 있는지에 대한 실마리를 원자수준에서 세계 최초로 제시하였다. 
이러한 연구 결과는 향후 항뉴라미니데이즈를 표적으로 한 천연 플라보노이드 유래 항균‧항바이러스제 개발 연구를 획기적으로 발전시킬 수 있을 것으로 기대되고 있다.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 뭐가 다른가
뉴라미니데이즈의 잘 알려진 억제제인 타미플루, 리렌자 등과는 전혀 다른 천연물 유래 플라보노이드 화합물과의 복합체 삼차구조를 규명함

어디에 쓸 수 있나
플라보노이드는 기존의 항균, 항바이러스제에 듣지 않는 내성균에 대한 저해제로서, 천연물 유래 신약개발에 활용이 가능함

실용화까지 필요한 시간은
항 뉴라미니데이즈 개발에 삼차구조 정보를 바로 사용하여 항바이러스 후보물질을 도출하는데 1년 정도의 시간이 필요할 것임

실용화를 위한 과제는
플라보노이드 유래 항 뉴라미니데이즈 신약개발을 위한 천연물질 최적화, 동물실험 등의 추가연구가 필요함

연구를 시작한 계기는
타미플루, 리렌자 등 상용화된 항 뉴라미니데이즈에 대한 내성균에 대한 대책으로, 천연물 유래 플라보노이드의 저해제로서의 기능에 관심을 갖게 됨

에피소드가 있다면
천연 플라보노이드 화합물의 용해도를 높이는 과정과 삼차구조 해석과정에서 어려움이 커 여러 번 포기하려 하였으나 열정과 노력으로 규명할 수 있었음

꼭 이루고 싶은 목표는
추가적인 천연 플라보노이드 유래 항뉴라마니데이즈의 연구를 통해 인체 내에서의 독성 문제해결 및 내성균에 대해 저해활성을 가진 천연물유래 신약을 개발하고자 함

신진연구자를 위한 한마디
연구 중 발생하는 여러 난관에 물러서지 말고, 자연이 숨겨놓은 퍼즐을 슬기롭게 풀어 신비에 감춰진 과학적 의미를 밝혀나가기 위해 노력했으면 함

플라보노이드 화학구조 및 뉴라미니데이즈 저해농도(IC50)
그림 1. 플라보노이드 화학구조 및 뉴라미니데이즈 저해농도(IC50)
(A) 오동나무에서 추출된 플라보노이드 화합물 기본 골격화학구조
(B) 오동나무에서 추출된 다양한 플라보노이드들의 항 뉴라미니데이즈 활성도.
오른쪽에 기재된 수치는 뉴라미니데이즈 저해농도를 나타내는 것으로 표의 가장 아래에 있는 화합물 디플라콘(Diplacone)이 가장 높은 저해제 활성을 보이는 것을 알 수 있다.

 뉴라미니데이즈-플라보노이드(디플라콘) 복합체 구조

그림 2. 뉴라미니데이즈-플라보노이드(디플라콘) 복합체 구조
(A) 디플라콘(녹색, 막대모양)이 결합하고 있는 뉴라미니데이즈의 삼차원 복합체 구조로  프로펠러의 β병풍구조(연두색)를 기본골격으로 하여 2개의 짧은 α-나선구조(자주색)가 연결고리(노란색)를 통해 이어져 있다.
(B) 뉴라미니데이즈 활성부위 확대그림
물분자(빨간색, W1,W2)를 포함한 수소결합이 상호작용에 기여하는 것을 보여준다.

연구성과의 모식도

그림 3. 연구성과의 모식도
오동나무의 잎․줄기(상단 왼쪽)에서 추출된 천연 플라보노이드인 디플라콘(상단 화살표)을 이용하여 병원성 세균 및 바이러스의 뉴라미니데이즈를 선택적으로 저해하는 것을 확인(상단 오른쪽). 이를 토대로 X-선 결정학을 이용하여 뉴라미니데이즈-플라보노이드(디플라콘)의 원자 수준 해상도의 삼차원 복합체 구조(아래)를 규명, 천연 플라보노이드 기반 새로운 항뉴라미니데이즈 신약개발 연구에 필요한 정보를 제시하였다.


Journal reference
Acta Cryst. (2014). D70, 1357-1365
Structural basis of sialidase in complex with geranylated flavonoids as potent natural inhibitors
Y. Lee, Y. B. Ryu, H.-S. Youn, J. K. Cho, Y. M. Kim, J.-Y. Park, W. S. Lee, K. H. Park and S. H. Eom
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