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세포이식이 필요 없는 줄기세포의 신규 조직재생 능력 규명...고려대학교 생명과학대학 김종훈 교수팀
생명과학 교육과학기술부 (2012-03-14 09:54)

교육과학기술부(장관 이주호)는 ‘21세기프론티어 세포응용연구사업단의 고려대학교 생명과학대학 김종훈 교수팀이 줄기세포의 이식 없이, 이들 세포가 분비하는 단백질만을 체내에 투여하여 각종 질병을 치료할 수 있는 능력을 규명했다고 밝혔다. 

이번 연구결과는 세포이식을 수반하는 고전적 줄기세포치료의 개념을 탈피하여 보다 안전하고 임상적용이 용이한 새로운 차원의 줄기세포를 이용한 치료방법을 제시하였다는 점에서 학계의 주목을 받고 있다.

기존의 줄기세포를 이용한 세포 치료 방법은 환자의 치료에 필요한 세포를 줄기세포의 분화를 통하여 획득하고 이를 환자의 체내에 이식하는 방법을 채택하고 있다. 

그러나 미분화된 줄기세포가 이식될 경우 암과 같은 종양이 생성될 수 있으므로 배아줄기세포를 이용한 임상적용에 큰 걸림돌이 되고 있다.

김종훈 교수팀은 줄기세포로부터 분화된 세포를 직접 이식하지 않고 이들 세포로부터 분비된 단백질만을 투여했을 경우에도 손상된 조직의 자체재생이 촉진되었음을 확인하였다.

교수팀은 우선, 기존의 세포치료 방법과 같이 인간배아줄기세포를 간세포로 분화시킨 뒤 간질환 쥐 모델에 이식한 후, 이식된 세포가 죽은 세포의 기능을 대신하는 세포대체 효과를 확인하였다.

또한 이식된 간세포가 조직 재생을 유도하는 생리활성 단백질을 분비하여 손상된 부위의 조직재쟁을 촉진시키는 효과를 발견하였다.

연구팀은 이렇게 분비된 단백질들이 “QSOX1” 등 조직재생에 촉진인자로 작용하는 단백질들을 다수 포함하고 있으며, 세포이식을 하지 않고 이들 단백질만을 직접 손상된 조직에 투여한 결과 세포증식과 같은 치료효과가 나타남을 최초로 증명하였다

김교수는 “이번에 확인된 200여개의 단백질들을 MFG-E-8을 포함한 9개의 후보물질로 축약하여 각 기능 및 분자기전을 집중 연구하고 있으며, 향후 간질환을 포함한 각종 장기의 손상 치료 및 생체재료와 단백질의약품의 생산 등 다양한 바이오산업에 이용할 수 있다.”고 밝혔다.

연구결과는 소화기계 분야 최고 권위의 국제의학저널인 "Gastroenterology(인용지수: 12)"에 3.9 게재되었다.

연 구 결 과 개 요

Direct and Indirect Contribution of Human Embryonic Stem Cell-Derived Hepatocyte-Like Cells to Liver Repair in Mice

Woo D.H. et al (Gastroenterology - 2012 3월 호 게재)

기존의 줄기세포를 이용한 치료 방법은 줄기세포 자체 혹은 신경세포, 근육세포, 혈관세포 등 환자의 치료에 필요한 세포를 줄기세포로부터 획득한 후 체내에 직접 이식하는 방법을 채택하고 있다. 그러나 체외에서 생산한 세포의 인체 내 직접 이식은 이식된 세포의 생존을 위한 면역억제제의 지속적인 투여가 필요할 뿐 만 아니라 여러 가지 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로, 장기간의 연구를 통하여 잠재적 위험에 대한 안전성을 확보해야만 임상적용이 가능하다.

특히 여러 난치성 질환의 치료에 좋은 재료로 사용될 수 있는 만능성 세포인 배아줄기세포 혹은 유도만능세포 (iPS cells)는 이식 후 테라토마 등 종양을 생성할 수 있으므로 현재로서는 잔존 미분화세포의 제거, 순수분리정제 등 많은 기술적 한계성들이 극복되어야 임상적용이 가능하다. 본 연구에서는 이러한 문제점들을 근본적으로 해결하기 위한 대안으로서, 세포의 직접적인 이식을 회피하고 줄기세포로부터 분화된 세포가 분비하는 생리활성인자만을 생체 내에 투여함으로서 손상된 조직의 자체 재생을 촉진시키는 새로운 패러다임의 치료 방법을 제시하였다. 

본 연구에서는 우선 인간배아줄기세포 및 유도만능줄기세포 (iPS cells)를 리티움 (lithium) 과 성장인자 3가지를 처리하여 고수율의 간세포로 분화시키는 분화기법을 개발하였다 <그림 1 상>. 이러한 분화기법으로 인간배아줄기세포로부터 분화된 간세포가 인간 정상 간세포와 동일한 유전자발현 및 단백질 합성 능력, 그리고 동등한 여러 생화학적 능력을 보유하고 있음을 다각적인 면에서 증명하였다 <그림 1 중, 하>. 또한 세포치료적 효능을 검증하기 위하여 간질환 모델 동물에 줄기세포로부터 분화된 간세포를 이식해 본 결과, 이식 후에도 정상 간세포의 여러 특성 및 기능을 보유하면서 손상된 조직을 대체하는 효과가 있음을 증명하였다 <그림 2>.

더불어 본 연구팀은 인간배아줄기세포로부터 분화된 간세포가 이식된 후 여러 종류의 단백질들을 손상된 조직부위에 분비함으로서 손상된 조직 자체의 자발적 재생을 현저하게 촉진시킴을 밝혔다. 연구팀은 프로테오믹스 기법을 이용하여 이 분비단백질들이 손상된 조직의 세포증식, 새로운 혈관 생성, 죽은 세포의 제거 및 조직의 재구성 등 조직재생의 필수적 생체반응을 촉진하는 단백질들을 다수 포함하고 있음을 증명하고 관련된 신규 후보 단백질들을 발굴하였다. 가장 중요한 발견으로 본 연구에서는 세포의 이식 없이, 줄기세포로부터 분화된 세포가 생산하는 분비 단백질들만을 주입하였을 경우에도 유의성 높은 치료효과가 나타남을 세계 최초로 밝힘으로서 보다 안전하고 임상적용이 가능한 새로운 차원의 치료적 접근 방법을 제시 하였다 <그림 3>.



상: 간세포분화유도 모식도 [분화유도시에 배아체 (EB)형성 과정 중 리티움 (LiCl)을 처리한 뒤 세 가지 성장인자 (HGF, OSM, DEX) 처리] 

중: 간세포로서의 형태적 특성과 표지인자 보유검증 (좌측) 및 간세포 분화율 (우측)

하: 간세포로서의 생화학적 기능성 검증 [GGT: 태아간세포-특이 효소생산 염색 (주황색) / PAS: 글리코겐합성염색 (보라색) /우측도표: 우레아분비능력]



상: 녹색으로 표지된 간세포를 정제 후 간이 손상된 마우스에 이식 (분홍색은 실험 대조군 세포)

중: 이식된 세포가 간조직내에서 생존함을 생체 영상으로 분석하고 (좌측 맨 아래: 맨 위와 중간은 실험 대조군 / 빨간색, 파란색, 녹색 등의 색상이 이식 후 생존하는 세포를 나타냄), 간조직의 면역화학염색기법으로 검증함 (우측: 위쪽 검은색 아래쪽 붉은색 세포가 마우스 간조직 내에서 생존하는 배아줄기세포-유래 인간 간세포)

하: 이식된 간세포가 분비하는 인간 알부민이 이식받은 마우스의 혈액 내에서 검출됨을 두 가지 방법 (좌측: 웨스턴블롯, western blot / 우측: 엘리자, ELISA)으로 증명 



좌: 줄기세포로부터 분비된 단백질 (secretome)만을 수획하여 LC-MS/MS 방법으로 분비단백질군 내의 각 단백질을 동정하고, 세포이식 없이 분비단백질만을 간조직이 손상된 마우스에 투여

우: 조직분석 결과, 세포를 직접 이식 하지 않고 분비 단백질 (secretome) 만을 주입했을 경우에도 손상된 조직 내에서 증식하는 세포의 수 (맨위: BrdU, 검은색)와 혈관생성 (중간: PECAM, 붉은색) 이 대조군 (control)에 비하여 현격히 증가하며, 손상된 조직의 분포 (맨 아래: fibrin, 붉은색)가 감소함을 증명함으로서 조직재생효과를 검증  

Journal Reference:
Direct and Indirect Contribution of Human Embryonic Stem Cell–Derived Hepatocyte-Like Cells to Liver Repair in Mice
Dong–Hun Woo, Suel–Kee Kim, Hee–Joung Lim, Jeonghoon Heo, Hyung Soon Park, Gum–Yong Kang, Sung–Eun Kim, Hyun–Ju You, Daniel J. Hoeppner, Youngchul Kim, Heechung Kwon, Tae Hyun Choi, Joo Hee Lee, Su Hee Hong, Kang Won Song, Eun–Kyung Ahn, Josh G. Chenoweth, Paul J. Tesar, Ronald D.G. McKay, Jong–Hoon Kim
Gastroenterology - March 2012 (Vol. 142, Issue 3, Pages 602-611, DOI: 10.1053/j.gastro.2011.11.030)

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