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[2016 국내 바이오 성과 Top 5 선정] 연세대학교 (前 KIST) 김영수 교수
"물에 타 먹으면 알츠하이머병 유발 Aβ응집체를 분해, 제거할 수 있는 신약후보물질(EPPS) 개발"

EPPS rescues hippocampus-dependent cognitive deficits in APP/PS1 mice by disaggregation of amyloid-β oligomers and plaques
Nat. Commun., 6, 8997 (2015)

인터뷰 내용
- 선정된 연구성과의 내용 및 의의
- 해당 분야의 최신 연구 흐름
- 함께 진행한 연구진 소개
- 앞으로의 연구 방향과 계획
- 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?
- 과학자로서 아쉬운 점이나 개선에 관한 의견?
- 학생/후학들을 위한 조언
- 그 외의 말씀 또는 바람

김영수 교수 약력 (PDF파일)

김영수 교수

선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?

경구 투약이 가능한 EPPS라는 소분자 화합물이 알츠하이머병을 유발하는 베타아밀로이드의 응집체를 뇌에서 완벽히 제거하고 이와 같은 기전에 의해 인지기능 저하와 같은 치매 증상을 치료할 수 있다는 연구 결과를 Nature Communications에 발표했습니다. Sulfonic Acid 화학구조를 가진 화합물들이 베타아밀로이드와 결합을 한다는 선행연구결과에 기반하여, 다양한 Sulfonic Acid 약물을 스크리닝한 결과 EPPS가 항체 신약처럼 베타아밀로이드 응집체를 독성이 없는 단량체 형태로 풀어준다는 사실을 알아냈습니다. 이 결과를 바탕으로, 식수에 EPPS를 녹인 후 알츠하이머 병리와 증상이 발병된 형질변환 마우스(APPswe/PS1dE9)에게 3개월간 투약했습니다. 마우스의 인지기능을 Y-maze, Fear Conditioning, Morris Water Maze로 시험했고 뇌조직을 분석하여 베타아밀로이드 병리와 신경 염증 등을 조사한 결과 EPPS에 의해 APPswe/PS1dE9 마우스의 인지기능과 병리가 정상쥐(wild-type) 수준으로 회복된다는 것을 확인했습니다. 주목할 만한 특징은 EPPS가 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 투과하여 경구로 섭취해도 뇌에서 흡수가 잘되는 물질이라는 점입니다. 이런 이유로 별도의 복잡한 투약절차 없이 식수 등 식음료로 EPPS를 섭취해도 약효가 우수했습니다. 병의 특성상 알츠하이머병 환자들은 약물 복용 여부를 기억 못하는 경우가 많고 장기간 약물 치료를 받아야 하기 때문에, 다양한 방법(식음료 등)으로 섭취가 가능하고 생산 단가가 낮으며 독성이 적어야할 필요가 있습니다. EPPS는 베타아밀로이드 응집체 용해 효능이 있으며 위와 같은 장점을 두루 갖춘 세계 최초의 소분자 화합물 기반 알츠하이머병 신약 후보 물질입니다. 주저자인 김혜연 박사가 BRIC을 통해 저희 연구를 소개한 바 있습니다. (http://www.ibric.org/vod/vod_detail.php?nNum=15060)


동영상. EPPS 약효 CG동영상 보기

해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?

알츠하이머병은 현대인의 10대 사망원인 질환 중에 유일하게 예방, 진단, 치료법이 없는 무서운 병입니다. 일반적으로 알츠하이머병을 기억력에 문제가 생기는 질환이라고 인식하고 있는 경우가 많겠지만, 실은 뇌세포가 점점 파괴되며 기억력 이외의 뇌의 다른 기능들도 서서히 망가져 환자가 사망에 이르게 되는 치명적인 병입니다. 안타깝게도 현재 환자들이 복용할 수 있는 약물은 망가져가는 뇌기능을 일시적으로 보완해주는 대증적 치료제 밖에 없습니다.

현재까지 알려진 알츠하이머병의 유일한 risk factor는 고령화입니다만, 주요 발병 기전으로 연구되고 있는 베타아밀로이드(amyloid-beta)와 타우(tau)라는 단백질이 있습니다. 110여년전 Alois Alzheimer라는 의사가 처음으로 알츠하이머병을 학계에 보고할 때부터 뇌 조직에 이 두 단백질의 응집체가 존재한다는 병리학적인 소견을 제시한 바 있습니다. 글로벌 제약사와 국내외 신약 R&D 기관에서는 지난 30년 동안 베타아밀로이드와 타우 단백질의 이상현상을 억제하는 약물의 개발에 많은 노력을 들여왔습니다. 베타아밀로이드가 신경세포 밖에서 APP(amyloid precursor protein)에서 잘려 나오고 응집하여 뇌세포를 파괴하는 과정과 타우가 신경세포 안에서 과인산화 되어 응집하고 뇌세포를 파괴하는 과정을 단계별로 억제해보는 연구가 대부분이었습니다. 하지만 이와 같은 약물 기전으로 임상적 유의성을 보이는 물질은 발견되지 못했습니다. 최근에는 Biogen의 Aducanumab과 같은 항체 신약이 임상 시험에 많이 진입해 있습니다. 항체 신약의 장점은 이미 뇌에서 많이 생성된 베타아밀로이드 또는 타우의 응집체를 효과적으로 제거해 줄 수 있다는 특성입니다. 다만, 항체는 molecular weight이 매우 크기 때문에 뇌혈관장벽을 투과하기는 쉽지 않아 약물동력학적으로 풀어야할 숙제가 분명 존재합니다.

국제알츠하이머학회 AAIC 참석
사진1. 국제알츠하이머학회 AAIC 참석. 실험실 멤버들

함께 진행한 연구진의 소개를 부탁합니다.

이 논문의 일등 공신은 주저자인 김혜연 박사와 제2저자인 김현진 연구원입니다. 김혜연 박사는 저의 초임 시절 연구 장비 하나 없던 저희 실험실의 셋팅부터 도맡아왔으며 베타아밀로이드를 다루는 실험의 노하우를 축척해온 핵심 인물입니다. 김 박사가 이 논문의 선행 연구를 시작으로 6년 이상의 기간 동안 모든 실험을 주도적으로 이끄는 동안 습득하고 정립한 베타아밀로이드 관련 연구 프로토콜을 기반으로 현재 저희 실험실의 모든 실험이 돌아가고 있습니다. 본 연구 이후, 김 박사는 EPPS를 혈액 진단에 적용하는 저희의 새로운 연구에도 주도적 역할을 하고 있습니다. 김현진 연구원 또한 마우스 인지기능 행동시험 경험이 전무한 저희 실험실에서 처음으로 관련 실험을 모두 정립한 키멤버입니다. 본 연구의 전반부 실험이 완료된 시점에 저희 연구실에 합류하여 국내의 전문가 그룹을 찾아다니며 기술을 배워와 실험을 완료할 수 있었습니다. 오랜 기간 이 두 연구자와 동고동락하며 흘린 땀과 눈물의 결실이 바로 이 논문입니다. 마지막으로 경험이 많이 않았던 저의 연구 스펙트럼을 넓혀주시고 본 연구에도 많은 도움을 주신 KIST 이창준 박사님께도 큰 감사를 드리고 싶습니다.

김현진 학위 수여식
사진2. 김현진 학위 수여식. 김영수 교수(left), 김혜연 소장(center), 김현진 연구원(right)

논문 submission day
사진3. 논문 submission day. 김혜연 소장(left), 김영수 교수(down), 김현진 연구원(right)

현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.

알츠하이머병 신약 개발 R&D가 당면한 한계는 임상 시험 디자인에 있다고 생각합니다. 알츠하이머병의 주요한 척도인 치매 증상은 베타아밀로이드와 타우 단백질의 이상 응집보다 15년 정도 늦게 나타납니다. 즉, 알츠하이머병 신약 후보 물질의 임상 시험에 참여하는 환자들은 대부분 인지기능 저하를 경험하고 있기 때문에 뇌 안에 이미 단백질 응집과 뇌 조직의 파괴가 상당히 진행되어 있을 가능성이 큽니다. 그렇다면, 아무리 약물이 단백질 응집체 분해와 뇌 세포 보호효과가 뛰어나더라도, 뇌 조직 파괴 이전의 수준으로 인지기능을 되돌리기는 어려울 수도 있습니다.

이와 같은 한계를 극복하기 위해서, 저희는 인지기능에 문제가 생기기 이전에 알츠하이머병 환자의 진단이 가능한 혈액 기반 조기 예측 기술을 개발하고 있습니다. 작년 초 국내 기업에 기술이전에 되었고 상용화를 위한 연구에 몰두하고 있습니다. 알츠하이머병의 조기 예측이 가능하다면, 신약 개발의 패러다임도 바꿀 수 있다고 생각합니다.

평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?

사실 본 연구의 성과인 EPPS 발굴은 serendipity입니다. 베타아밀로이드가 워낙 다루기 힘든 단백질이기 때문에, 응집 과정을 안정화하거나 가속화하기 위한 조건을 찾던 중 희한한 결과를 보이는 화합물 하나를 찾게 되었습니다. 아무리 실험을 해도 베타아밀로이드가 응집을 하기는커녕 이미 생성된 응집체도 없어지는 것을 보고 혹시나 하는 마음에 disaggregation 실험을 해보다가 생각하지도 못한 새로운 기전의 약물로 repositioning이 된 것입니다.

저희 실험실은 잘못된 결과처럼 생각되는 data를 포함한 모든 data에서 의미를 찾습니다. 의도한 연구 결과가 나오는 경우는 그리 많지 않습니다. 저희는 연구의 가설 혹은 목표와 맞지 않는 연구결과가 나오더라도 학생들/연구원들과 마주 앉아 새로운 serendipity를 찾아보는 일을 가장 중요하게 생각하고 있습니다. 저희가 창출한 대부분의 연구는 이와 같은 과정을 기반으로 탄생했습니다.

과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?

제가 임상의가 아니기 때문에 알츠하이머병의 치료와 진단에 대한 연구를 하다 보니 저 스스로의 한계를 느낄 때가 많습니다. 다행히 이 분야 최고 전문가 신경과, 핵의학과 임상의 교수님들께 많은 도움을 받고 있어 공동연구를 통해 이와 같은 한계를 극복하고 있지만 이와 같은 협업이 시스템화 되어있으면 좋겠다는 생각을 합니다. 알츠하이머병이 고령화 사회의 national agenda인만큼 현재 다양한 전문가 그룹에서 국가 차원의 치매 R&D 조직을 구성하자는 의견이 나오고 있으며 저 또한 이와 같은 목소리에 동의합니다. 좋은 알츠하이머병 신약 후보 물질이 발굴되었을 때, 약물은 개발했지만 임상시험에 있어서는 비전문가인 저와 같은 연구자가 개인 차원에서 공동 임상 연구자를 찾고 향후 상용화 과정을 설계하는 것 보다는 조금 더 조직적인 시스템에 의존하여 최단 기간에 비용을 낭비하지 않고 후반 작업을 할 수 있는 방법이 있으면 좋겠습니다.

같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.

연구비를 낭비하지 않는 연구자가 되었으면 합니다. 연구자는 이윤을 창출하지 않는 드문 직업입니다. 저희가 받는 인건비와 실험실에서 쓰는 재료비는 대부분 국민들의 혈세에서 나온다는 사실을 잊지 않고 우리에게 주어진 연구비를 목적의식을 갖고 사용합시다. 알츠하이머병은 한 사람의 지성인이 일생 동안 쌓아온 지식과 감성 등 모든 것을 잃어버리게 되는 무서운 병입니다. 아직까지 명확한 발병기전도 모르고, 예방, 진단 치료 방법도 없기 때문에 저희가 해야 할 의미있는 연구는 산더미처럼 쌓여있습니다.

실험실 송년회
사진4. 실험실 송년회, 2016년 12월

그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?

지난 10년 간 정들었던 KIST를 떠나, 2017년 봄부터 연세대학교(약학대학 및 언더우드국제대학)에서 새로운 도전을 시작합니다. 임상 시험의 한계를 극복하고자 국내 최고 의료 기관 중 하나인 세브란스를 보유한 연세대학교로 옮겨 알츠하이머병 치료제 및 진단기술 개발을 지속할 예정입니다.


< 2016 국내 바이오 연구성과 Top 5's는 Cell Signaling Technology의 후원으로 진행되었습니다. >

관련 사이트 : 2016 국내 바이오 성과ㆍ뉴스 Top 5's, 한빛사 등록 논문

인터뷰에 응해주신 김영수 교수님께 감사의 말씀을 드립니다...BRIC

  
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