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박은숙
박은숙 (Eun-Sook Park) 저자 이메일 보기
건국대학교 의과대학
 
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Identification of a quadruple mutation that confers tenofovir resistance in chronic hepatitis B patients
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Background & Aims
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is one the most potent nucleot(s)ide analogues for treating chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Phenotypic resistance caused by genotypic resistance to TDF has not been reported. This study aimed to characterize HBV mutations that confer tenofovir resistance.

Methods
Two patients with viral breakthrough during treatment with TDF-containing regimens were prospectively enrolled. The gene encoding HBV reverse transcriptase (RT) was sequenced. Eleven HBV clones harboring a series of mutations in the RT gene were constructed by site-directed mutagenesis. Drug susceptibility of each clone was determined by Southern blot analysis and real-time PCR. Relative frequency of mutants was evaluated by ultra-deep sequencing and clonal analysis.

Results
Five mutations (rtS106C [C], rtH126Y [Y], rtD134E [E], rtM204I/V, and rtL269I [I]) were commonly found in viral isolates from two patients. The mutations C, Y, and E were novel mutations associated with drug resistance. In assays for drug susceptibility, the IC50 value for wild-type HBV was 3.8±0.6 μM, whereas the IC50 values for CYE and CYEI mutants were 14.1±1.8 and 58.1±0.9 μM, respectively. The IC90 value for wild-type HBV was 30±0.5 μM, whereas the IC90 values for CYE and CYEI mutants were 185±0.5 and 790±0.2 μM, respectively. All tenofovir-resistant mutants had similar susceptibility to a capsid assembly modulator, NVR 3-778 (IC50 < 0.4 μM), compared with wild-type (IC50 = 0.4 μM).

Conclusions
Our study reveals that the quadruple (CYEI) mutation increases the amount of tenofovir required to inhibit HBV by 15.3-fold in IC50 and 26.3-fold in IC90. These results demonstrate that tenofovir-resistant HBV mutants can emerge, although the genetic barrier is high.

Keywords : capsid  assembly modulator; entecavir; nucleotide analogue; CYEI; rtS106C; rtH126Y; rtD134E; rtL269I

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2019년 02월 (BRIC 등록일 2019-02-21)
- 연구진: 국내(교신)+국외 연구진태극기
- 분야: Medicine
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