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BioWave  Vol. 19 No. 5 등록 2017.05.04 
이화여자대학교 Epigenetics and gene regulation Lab. 김태수 교수
연구실 홈페이지
실험실 소개  
후성유전학(Epigenetics)이란 DNA 염기서열은 동일하지만 다양한 환경변화에 의해 나타나는 유전자 발현 변화, 그로 인한 세포의 형태 및 기능 변화를 이해하고 연구하는 학문이라 할 수 있다. 관상용으로 잘 알려진 코이(Koi)라는 물고기는 매우 특이한 형질을 가지고 있다. 실내에 있는 작은 어항에서 키우면 약 5~8cm까지 자란다. 그러나 조금 더 큰 수족관에서 키우게 되면 약 25cm까지 자라며 강에서는 약 1m이상의 크기로 자라게 된다.

이와 같이 동일한 DNA 염기서열을 가지고 있지만 자라는 환경의 변화 혹은 외부 자극에 의해 다른 형태 및 기능을 가진 개체로 변화되는데, 이러한 현상은 DNA 염기서열로 이루어진 유전자의 기능만으로는 설명할 수 없다. 이러한 현상을 연구하고 이해하고자 하는 학문이 후성유전학이다. 후성유전학에서 주로 연구되고 있는 분야는 크게 DNA methylation과 히스톤 단백질의 변형, 그리고 ncRNA(non-coding RNA)로 나눌 수 있다. 특히 히스톤 변형은 매우 다양한 형태로 존재하며 그 위치와 형태에 따라 유전자 발현 조절에서 매우 중요한 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 진핵세포의 DNA는 히스톤 단백질들과 함께 크로마틴 구조를 형성한다. 일반적으로 전사가 활발히 일어나는 부위의 경우 euchromatin, 전사가 억제되어 있는 경우는 heterochromatin 형태를 나타낸다. 히스톤 단백질에 나타나는 acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination 등과 같은 다양한 변형들은 서로 다른 기전을 통해 크로마틴 구조를 변화시키고 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.

특히 히스톤 acetylation은 DNA와 히스톤 단백질 사이의 결합력을 감소시켜 유전자 발현의 활성화을 유도하는 것으로 알려져 있다. 또한 히스톤 methylation은 크로마틴 구조를 직접 변화시키지는 않지만 히스톤 acetylation을 조절하는 acetyltransferase(HAT)나 deacetylase(HDAC)들의 binding site로 작용함으로써 크로마틴 구조를 변화시키고 유전자 발현을 조절한다. 또한 long ncRNA(lncRNA)는 최근 매우 활발하게 연구되고 있는 분야로서 chromatin factor들과의 상호작용을 통해 직간접적으로 유전자 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다.

본 연구실은 분자생물학적 접근방법을 통하여 히스톤 acetylation과 methylation, 그리고 lncRNA에 의한 유전자 발현 조절기전을 규명하고, 이를 통해 히스톤 변형 및 lncRNA와 밀접하게 연관되어 있는 암을 포함한 다양한 질병의 발병 과정을 이해하고 새로운 치료방법의 실마리를 제공하고자 한다.
연구내용  
현재까지 chromatin factor들에 의한 유전자 발현 조절에 대한 많은 연구가 진행되었으나, 대부분의 경우 steady state condition에서 그 효과를 분석하였다. 그러나 세포들은 자연상태에서 성장하는 동안 다양한 환경 변화를 겪게 되고 이에 적응하기 위해 gene expression pattern을 빠르게 변화시켜야 한다. 이렇게 유전자 발현이 dynamic하게 변하는 과정에서 gene induction kinetics나 repression kinetics가 어떻게 조절되는지에 대해서는 연구가 되지 않았다.

최근 결과들에 따르면 대부분의 chromatin factors들이 mutation된 경우 genome상의 상당 부분에서 특정 modification에 변화가 나타나지만, 동일한 steady state condition에서는 단지 몇몇 유전자들만이 발현에 차이를 보였다. 특히 Set3 HDAC은 steady state condition에서 acetylation level을 조절하는데 중요한 역할을 하지만 유전자 발현에는 큰 영향이 없는 것을 확인하였다 (그림 1).

Set3 HDAC에 의한 유전자 발현 조절

그러나 환경변화에 의해 유전자들이 induction되는 과정에서 induction kinetics를 조절하는데 Set3 HDAC이 중요한 역할을 한다는 것을 확인할 수 있었다(그림 2). Stem cell을 이용한 연구에서도 대부분의 chromatin factors들은 stem cell의 maintenance에는 큰 효과가 없지만 stem cell들이 다른 세포로 분화하는 과정에서 매우 중요한 역할을 한다는 것이 확인되었다.

Set3 HDAC에 의한 gene induction kinetics 조절

따라서 chromatin factors들은 유전자 특이적 transcriptional activators나 repressors처럼 유전자 발현의 “ON/OFF 스위치”로서 역할을 하기 보다는 유전자 발현이 dynamic하게 변하는 조건에서 gene expression kinetics를 조절하는 “transcriptional modulator”로서 작용한다는 것을 예상할 수 있다. 본 연구실에서는 현재까지 연구되지 않은 gene expression dynamics 조절 측면에서 chromatin factors들과 lncRNA의 기능을 이해하고, 또한 이들의 상호작용에 의한 명확한 gene expression 세포 내 대사과정 조절 및 환경변화 적응에 있어 그들의 기능을 보다 명확히 이해하고자 한다 (그림 3).

Chromatin factor와 lncRNA에 의한 gene expression dynamics 조절

1. Cotranscriptional methylation에 의한 gene expression dynamics 조절 연구
Co-transcriptional methylation(전사가 일어나는 동안 나타나는 히스톤 methylation)인 H3 K4 methylation은 Set1 methyltransferase에 의해 유도된다. Set1 단백질은 RNA polymerase II와 직접 결합하여 전사가 일어나는 동안 유전자 내 특정위치에 methylation을 유도한다. 특히, RNA polymerase의 가장 큰 subunit인 Rpb1 단백질은 전사가 일어나는 동안 다양한 인산화가 일어나는데 promoter 부위에서 높게 나타나는 serine 5 인산화에 Set1 단백질이 직접 결합하는 것으로 알려져 있다. 따라서 H3 K4 trimethylation은 유전자의 promoter 부분에서 높게 나타나게 된다. 하지만 이와 달리 H3 K4 dimethylation은 유전자의 5' end에서 그리고 H3 K4 monomethylation은 유전자의 3' end에서 높게 나타나는 것으로 알려져 있다.

그러나 어떤 기전에 의해 이러한 분포가 나타나는지에 대해서는 명확히 알려져 있지 않다. Promoter에서 높게 나타나는 H3 K4 trimethylation은 일반적으로 다양한 히스톤 acetyltransferase(NuA3, SAGA, NuA4 HAT)들을 recruit하여 히스톤 acetylation을 촉진시키며 유전자 발현의 활성화에 직접 관여하는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라 상반된 기능을 하는 히스톤 deacetylase(Rpd3L HADC) 또한 recruit한다고 알려져 있다. 한편, 유전자의 5' 부분에서 높게 나타나는 H3 K4 dimethylation은 Set3 HDAC3을 recruit하여 히스톤 deacetylation을 유도하고 유전자 발현을 억제하는 것으로 알려져 있다 (그림 4).

또 다른 cotranscriptional methylation인 H3 K36 methylation은 Set2 methyltransferase에 의해 유도되며 유전자의 3’ end에 높게 나타난다. H3 K36 methylation은 Rpd3 small HDAC을 recruit하여 3’ end에서 acetylation을 감소시키며, 이로 통해 유전자 내부에 존재하는 cryptic promoter를 억제하는 역할을 한다 (그림 4).

그러나 앞서 언급한 다양한 chromatin factor들이 gene expression dynamics 조절에 어떠한 역할을 하는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구실에서는 H3 K4 methylation과 H3 K36 methylation에 의해 recruit되는 다양한 HAT과 HDAC에 의한 gene expression dynamics 조절 기전을 명확히 이해하고자 한다.

Cotranscriptional methylation에 의한 histone acetylation 조절

2. Transcriptional memory에 대한 연구
세포들은 성장하는 동안 특정 외부환경이나 스트레스에 반복적으로 노출되기도 한다. 반복적인 외부환경 변화에 빠르게 적응하기 위해서는 동일한 외부환경에 다시 노출되었을 때 필요한 유전자들을 더욱 빠르게 증가시킬 필요가 있다. 효모에서 GAL 유전자들은 galactose를 carbon source로 이용하기 위해서 반드시 필요한 유전자들이다. 따라서 이 유전자들은 배지 내에 galactose가 존재할 때 induction 되는데, 이전에 galactose(1st induction)에 노출된 세포들은 이 signal을 기억하고 다시 galactose에 노출된 경우(2nd induction), GAL 유전자들을 더욱 빠르게 증가시킨다. 이러한 현상은 “transcriptional memory” 라고 알려져 있고, 현재까지 GAL 유전자의 transcriptional memory에 관여하는 몇몇 chromatin factors들이 알려져 있다 (그림5).

Transcriptional memory

본 연구실의 선행 연구에서 약 400여개의 유전자들이 galactose에 의해 그 발현이 증가되는 것을 확인하였고 대부분의 유전자들이 2nd induction에서 그 발현이 더욱 빠르게 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 transcriptional memory 현상은 inducible 유전자들의 하나의 일반적인 특징이라고 결론을 내릴 수 있었다. GAL 유전자의 transcriptional memory 조절은 Gal4 transcriptional activator와 직접 연관이 되어있다. 하지만 400여개의 유전자중 대부분이 Gal4에 의해 조절되지 않는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 유전자들의 transcriptional memory를 조절하기 위해서는 또 다른 기전이 필요하다는 것을 알 수 있다.

본 연구실에서는 다양한 chromatin factor들 중 transcriptional memory를 유도하거나 제거하는데 관여하는 chromatin factor들을 선별하고 그 작용기전을 이해하고자 연구를 수행하고 있다.

3. lncRNA에 의한 gene expression dynamics 조절 기전 연구
최근 많은 genome wide transcripts 분석을 통해 다양한 ncRNA의 존재가 밝혀졌다. ncRNA는 miRNA를 포함한 비교적 길이가 짧은 RNA들과 최근 많은 관심을 받고 있는 lncRNA로 분류된다. 인간의 경우 약 90% 정도의 genomic DNA에서 전사가 일어나지만 그 중에서 약 2%만이 단백질을 coding하는 mRNA로 알려져 있다. 따라서 대부분의 RNA는 lncRNA이며 많은 연구자들이 lncRNA의 기능을 이해하기 위해 연구를 수행하고 있다. 효모에서도 1000개 이상의 lncRNA가 존재하는 것으로 알려져 있으며, 특히 전체 유전자들 중 약 10% 이상이 lncRNA와 overlap되어 있는 것으로 나타났다. lncRNA를 포함하는 유전자들 중 상당수가 특정 환경에서 그 발현이 증가되는 inducible 유전자로 lncRNA가 이러한 유전자의 발현 조절에 중요한 역할을 할 것이라 예상하고 있다.

lncRNA에 의한 유전자 발현 조절 기전은 크게 두 가지로 생각되고 있다. 첫째로, lncRNA 자체가 직접 유전자 발현 조절에 관여하는 것이다. lncRNA는 다양한 크로마틴 인자들과 직접 결합하여 genome상의 특정위치로 targeting 하거나 이와 반대로 DNA 결합 단백질들이 DNA에 결합하는 것을 억제하기도 한다. 이 경우 lncRNA는 매우 높은 안정성을 가지고 있어야 하며 또한 핵 내에 지속적으로 존재해야 한다. 둘째로, lncRNA가 전사되는 동안 나타나는 다양한 히스톤 변형, 특히 히스톤 methylation에 의한 것이다. 많은 lncRNA가 유전자와 overlap이 되어 있는데, lncRNA 전사가 일어나는 동안 유전자의 promoter부위의 히스톤 변형이 변화되고 그로 인해 타겟 유전자의 발현이 조절된다. 이러한 기전은 lncRNA의 안정성과 존재하는 위치에 상관없이 유전자 발현을 조절할 수 있다.

앞서 언급한 바와 같이 lncRNA가 많은 inducible 유전자와 overlap되어 있기 때문에 lncRNA가 gene expression dynamics 조절에도 중요한 역할을 할 것이라 예상된다. 따라서 본 연구실에서는 chromatic factor들과 lncRNA와의 상호작용이 환경변화에 따른 유전자 발현 조절에 어떠한 역할을 하는지 이해하고자 한다 (그림 3).
연구성과  
2012년 이후 대표논문

  • Hyeonju Woo#, So Dam Ha#, Sung Bae Lee, Stephen Buratowski, TaeSoo Kim* (2017)
    Modulation of gene expression dynamics by co-transcriptional histone methylations.
    Experimental & Molecular Medicine, (In press) # Co-first authors

  • Min Jee Kwon, Jeong-Hoon Kim, TaeSoo Kim, Sung Bae Lee (2017)
    Pharmacological intervention of early neuropathy in neurodegenerative diseases.
    Pharmacological Research, 119:169-177

  • Ji Hyun Kim#, Bo Bae Lee#, Young Mi Oh, Chenchen Zhu, Lars M. Steinmetz, Yookyeong Lee, Wan Kyu Kim, Sung Bae Lee, Stephen Buratowski*, TaeSoo Kim* (2016)
    Modulation of mRNA and lncRNA expression dynamics by the Set2-Rpd3S pathway.
    Nature Communications, 7:13534

  • Hye Young Kim, Sung Bae Lee, Hyen Sam Kang, Goo Taeg Oh, TaeSoo Kim* (2014)
    Two distinct domains of Flo8 activator mediates its role in transcriptional activation and the physical interaction with Mss11.
    BBRC, 449:202-207

  • 오영미, 김한나, 이보배, 김지현, 김태수* (2014)
    히스톤 methylation과 유전자 발현 조절.
    KSBMB NEWS, 4월호(TiBMB-Epigenetics)

  • Sung Bae Lee, Hyen Sam Kang, TaeSoo Kim* (2013)
    Nrg1 functions as a global transcriptional repressor of glucose-repressed genes through its direct binding to the specific promoter regions.
    BBRC, 439:501-505

  • TaeSoo Kim, Zhenyu Xu, Sandra Clauder-Munster, Lars M. Steinmetz, Stephen Buratowski (2012)
    Set3 HDAC mediates the effects of overlapping non-coding transcription on gene induction kinetics.
    Cell, 150:1158-1169

  • Marta Radman-Livaja, Tiffani K. Quan, Lourdes Valenzuela, Jennifer Armstrong, TaeSoo Kim, Stephen Buratowski, Oliver J. Rando, Grant A. Hartzog (2012)
    A Key Role for Chd1 in Histone H3 Turnover at the 3’ Ends of Long Genes in Yeast.
    PLOS GENETICS, 8:e1002811

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      지도교수: 김태수

     MS-Ph.D. Program : 이보배, 김지현, 우현주
     MS program : 하소담, 이지은, 김민영

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