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BioWave  Vol. 18 No. 5 등록 2016.05.10 
DGIST Molecular & Cellular Smell Biology Laboratory 구재형 교수
연구실 홈페이지
실험실 소개  
후각(Olfaction)은 냄새를 맡는 감각이다. 인간을 비롯한 동물들은 ‘코’라는 감각 기관을 통해 냄새를 맡는다. 냄새를 인지하는 핵심 역할을 하는 후각수용체는 기본적으로 비슷하나 서로 다른 화학물질을 구별하는 화학수용체이다. 그 중 코에 있는 후각수용체들은 공기 중에 존재하는 휘발성 화학물질을 인식한다. 하지만 후각수용체(Olfactory receptor)가 반드시 코에만 있는 것은 아니다. Brain을 비롯한 몸의 곳곳에 후각수용체(Odorant receptor)가 존재한다는 것이 최근 보고되고 있다. 비후각조직에서 발현하는 후각수용체는 발현 장소를 강조한 Olfactory receptor라기보단 화학물질을 인지하는 “이소성 화학수용체”인 Ectopic odorant receptor 혹은 Metabolite receptor라고 명기하는 것이 더 합당하다고 생각한다. 이들은 서로 다른 수용체는 아니고 같은 수용체로서 발현하는 장소에 따라 다른 기능을 할 뿐이다.

예를 들어, 경동맥체 (carotid body)에 발현하는 후각수용체는 저 산소 환경에서 증가하는 젖산(lactate)을 인지하여 호흡을 조절하고, 신장에서 발현하는 후각수용체는 장내 미생물이 분비하는 ‘대사체’를 인지해 호르몬과 혈압을 조절한다. 미생물이 만들어내는 ‘짧은 사슬지방산’이 신장의 후각수용체를 활성화시킨다고 보고 되어 있다. 정자에도 후각수용체가 있어서, 정자가 화학 신호를 감지하고 그 농도 차에 따라 이동하는 방향이 결정된다는 사실이 최근 보고되었다. 화학수용 연구실에서는 특히 Brain의 신경염증(nueroinflammation) 및 대사(metabolism)와 관련된 후각수용체와 그 역할에 대해 연구하고 있다. 본 연구실의 핵심 질문은 다음과 같다.

“장내미생물은 뇌기능을 어떻게 조절할까?”
“감염균의 대사체는 신경염증을 어떻게 유발할까?”
“음식섭취로 인한 지방산은 어떻게 몸의 대사를 조절할까?”

생명체에 존재하는 G-단백질 연결 수용체(GPCRs)들 중 가장 많은 수를 차지하는 것이 후각수용체이나 아직까지 비후각조직에서 발현하며 기능이 확실히 밝혀진 수용체는 소수에 불과하다. 또한 400~1,000여개에 해당하는 후각수용체에 결합하는 반응 물질들 중 명확하게 규명된 것은 10% 정도뿐이므로, 이에 대한 연구도 충분히 가치가 있다.

본 연구실에서 진행하는 비후각조직 후각수용체 연구 분야는 크게 세 가지로 나뉜다.
첫째, Brian의 면역을 담당하며 신경염증과 깊은 관련이 있는 교세포(Glia)의 화학수용체가 그 중심에 있다. 감염균(pathogen) 특히, 박테리아 감염 시 균에서 유도되는 물질이 면역반응을 일으키기에 충분하며 많은 연구가 되어 있다. 그러나 감염균 유도 대사체 특히 작은 화학물질에 대한 면역반응 및 신경염증에 대한 보고는 거의 없다. 본 연구실에서는 선행연구 결과를 통하여 박테리아 감염 시 분비하는 대사체에 의해 신경염증이 유발되는 것을 증명하였으며 이것은 교세포에서 발현하는 후각수용체에 의해 매개된다는 연구결과를 토대로 연구를 진행하고 있다. 현재 타깃 대사체와 후각수용체에 대한 실체를 밝혔으며 이것이 어떤 경로를 통하여 이루어지고 있는지 좀 더 깊이 있게 드려다 보고 있다. 또한 이런 기작이 중추신경계의 면역질환인 뇌수막염과 어떤 상호관계가 있는지에 대한 연구를 하고 있으며 동물모델을 이용한 생체 내의 반응과 그 효용성을 알아 보고 있다. 이와 같은 연구를 통하여 위에서 제시한 질문 중 하나인 “감염균의 대사체는 신경염증을 어떻게 유발할까?”에 답하고자 한다.

둘째, “장내미생물은 뇌기능을 어떻게 조절할까?”라는 질문에 답하고자 장내미생물의 분비하는 대사체에 반응하는 후각수용체가 결핍된 낙아웃 마우스를 이용하여 본 연구를 진행하고 있다. 본 연구를 통하여 타깃후각수용체가 결핍 시 스트레스뿐만 아니라 우울증 면에서 정상 마우스와는 다른 행동학적 결과를 보인다는 것을 확인하고 그 원인이 어디에 있는지 더욱 심층 연구를 진행하고 있다.

셋째, 대사와 관련한 연구인 췌장의 후각수용체이다. 본 연구실에서는 췌장에도 후각수용체가 존재함을 최초로 보고했다. 현재는 타깃후각수용체가 어떤 물질에 반응하는지? 물질의 인식에서 반응까지의 경로가 어떻게 되며 어떻게 조절 받는지? 당뇨병 및 비만 등의 대사질환과의 상관관계는 어떻게 되는지? 좀 더 깊이 있는 연구가 진행되고 있다. 이 연구를 통해 대사 질환의 치료에 적용하고자 한다.

후각수용체를 단지 냄새를 맡는 수용체라고 생각해왔다면 지금부터 인식의 전환을 통해 후각수용체 가지고 있는 또 다른 재미 있는 기능을 상상해 보고 재미 있는 질문을 던져 보자.

위와 같은 가설 아래 다음과 같이 5개의 팀으로 나누어 연구 프로젝트를 진행하고 있다.
1. Neuro-ImmuneTEAM (신경면역팀)
2. BrainTEAM (브레인팀)
3. OlfactionTEAM (후각팀)
4. MetaTEAM (대사팀)
5. ConvergenceTEAM (융합팀)

lab_intro

연구내용  
1. Neuro-ImmuneTEAM
“뇌의 미세아교세포 (microglia)에서 발현하는 후각수용체가 뇌의 면역기능에 영향을 미친다.” 라는 가설 아래 연구 진행 중이다. 선천면역은 병원체의 공격과 같은 감염에 대항하여 즉시 활성화되도록 준비된 생체 방어체계이다. 미생물들을 감지하고 역습을 유발하는 민감한 수용체를 지닌 세포들의 배열로 이루어져 있다. 이러한 세포들 중에 하나로 중성구는 혈액으로부터 감염부위로 이동하는 첫 번째 세포이다. 또한 휴지기 상태의 대식세포는 다양한 면역관련 자극에 의해 활성화 되는 세포이다. 본 연구에서는 “뇌에서 이러한 두 세포들이 미생물의 공격을 감지하는 감지자로 후각수용체가 역할을 할 것이다”라는 가정이다. 뇌염, 뇌수막염, 패혈증의 원인인 병원균에서 유래한 metabolites가 microglia 및 중성구 또는 대식세포에서 발현하는 후각수용체의 활성을 도와 선천면역 기능에 영향을 미칠 것이라 가설을 세우고 연구를 진행하고 있다.

2. BrainTEAM
CRLab Brain team은 본 실험실에서 진행하는 연구 중 뇌에서 발현하는 후각수용체에 대한 연구를 담당하고 있다. 이전의 연구를 통해 후각수용체는 본래의 발현 장소가 아닌 다른 여러 부위 즉 췌장, 면역세포 등에서도 발현하며 이는 생리학상 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다. 이러한 연구의 연장으로 뇌에서 발현하는 여러 후각수용체들의 종류를 밝히고 그 생리학적 기능과 역할에 대하여 연구를 진행 중이다.

3. OlfactionTEAM
본 연구팀에서는 후각시스템 본래의 연구에 많은 힘을 기울이고 있다. 후각은 외부의 향기를 두뇌로 직접 전달해주어 우리 주변의 화학조성을 파악할 수 있게 해준다. 두개골로 둘러싸인 뇌가 코를 통해 외부와 교류하는 창을 열어 둔 것이다. 그리고 외부의 향기를 코딩하는 중추인 후각망울 (olfactory bulb)은 우리 뇌의 모든 부위 중 가장 심플하며 독특한 구조를 갖고 있어 Brain 연구의 시작점이 될 수 있다. 즉, 후각의 연구를 통해 뇌과학의 초석을 다질 수 있는 것이다. 이렇게 중요한 후각 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 그 중 하나는 인간이 갖고 있는 수많은 종류의 후각수용체 중 어떤 향기와 반응하는지? 그리고 어떤 경로를 통하여 가는지? 지극히 일부만 알려져 있다는 것이다. 즉 향기는 맡지만 어떤 수용체와 어떤 통로를 통하는지는 아주 제한적으로 알려져 있다.

4. MetaTEAM
특정 후각수용체가 췌장 소도 (pancreatic islet)에서 발현한다고 우리 연구실에서 최초로 보고 하였으며, 이의 리간드인 짧은사슬지방산 (아젤리산)이 췌장소도 특히, 알파 셀에서 어떻게 물질대사 조절에 관여하는지를 연구하고 있다.

소도에서 발현하는 후각수용체

5. ConvergenceTEAM
Central Dogma 상의 많은 분자생물학적 실험·분석들에 대해 본교 정보통신팀과 융합연구를 기반으로 하고 있다. 본 연구팀에서 먼저 생물학적 BIG-Question을 제시하고, 공동연구팀에서는 Big data 알고리즘을 통해, 최적의 짧은 서열을 설계·예측·탐지할 수 있는 완전한 방식의 고신뢰성 소프트웨어 군을 개발, 검증하여 기존보다 월등히 높은 특이성을 확보한다. Central Dogma 상의 DNA->RNA->Protein에 따라 짧은 서열이 가져야 하는 특성이 매우 복잡한 경우에는 Machine Learning (특히 Deep learning) 모델을 결합한 방식의 빅데이터 알고리즘을 통해 최적의 짧은 서열을 찾아낸다. 그리고 본 연구팀에서 이를 분자생물학, 생화학, 세포학, 그리고 동물학 실험들을 통해 실제 성능과 유효성을 실험적으로 검증하는 연구를 진행 중이다. 상세 project 의 내용은 다음과 같다.

정량 중합효소연쇄반응법(qPCR) 실험용 짧은 서열 설계 기술
감염병 유전자 진단을 위한 짧은 서열 설계 기술
miRNA(microRNA) 예측 및 표적 탐지 기술
siRNA(small interfering RNA) 설계 기술
Protein peptide for peptide antibody 설계기

분자생물학 센트럴 도그마

연구성과  
2010년 이후 대표논문

  • Kim YH*, Lee NH*, Park BB, Jae YG, Ok K, Kang NN, Hong YR, Choi S, Jeon YH, Lee EH, Byun Y**, Koo JH** (2017)
    Analogue of dehydroacetic acid as a selective and potent agonist of ectopic odorant receptor by a combination of hydrophilic and hydrophobic interactions.
    ChemMedChem DOI: 10.1002/cmdc.201600612

  • Gillam MP, Ku CR, Lee YJ, Kim J, Kim SH, Lee SJ, Hwang B, Koo JH, Kineman RD, Kiyokawa H, Lee EJ (2017)
    Somatotroph-specific Aip deficient mice display pre-tumorigenic alterations in cell cycle signaling.
    J. Endocr. Soc. 1(2): 78-95

  • Kim JH and Koo JH (2017)
    Ectopic odorant receptor: expression and function.
    TiBMB, KSBMB Webzine

  • Kim H*, Kang NN*, An KH, Kim D, Koo JH**, Kim MS** (2017)
    MRPrimerV: A database of PCR primers for RNA virus detection.
    Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gkw1095

  • Kim H*, Kang NN**, An KH, Koo JH**, Kim M-S** (2016)
    MRPrimerW: A tool for rapid design of valid high-quality primers for multiple target qPCR experiments.
    Nucleic Acids Res. 44(W1):W259-66

  • Kang NN, Kim H, Jae YG, Lee NH, Ku CR, Margolis FL, Lee EJ, Bahk YY, Kim MS, Koo JH (2015)
    Olfactory marker protein expression is an indicator of olfactory receptor-associated events in non-olfactory tissues.
    PLoS ONE. 10(1):e116097

  • Youn S, Kim KI, Ptacek J, Ok K, Novakova Z, Koo JH, Barinka C, Byun Y (2015)
    Carborane-containing urea-based inhibitors of glutamate carboxylase II: Synthesis and structural characterization.
    Bioorg Med Chem Lett. 25(22): 5232-6

  • Kim H*, Kang NN*, Chon KW, Kim S, Lee NH, Koo JH**, and Kim MS** (2015)
    MRPrimer: A MapReduce-based design method of in-depth, valid, and ranked primers for PCR.
    Nucleic Acids Res. 43(20):e130

  • Kang NN, Bahk YY, Lee NH, Jae YG, Cho YH, Ku CR, Byun Y, Lee EJ, Kim MS, and Koo JH (2015)
    Olfactory receptor Olfr544 responding to azelaic acid regulates glucagon secretion in α-cells of mouse pancreatic islets.
    Biochem Biophys Res Commun. 460(3):616-621

  • Kim SH, Yoon YC, Lee AS, Kang NN, Koo JH, Rhyu MR, Park JH (2015)
    Expression of human olfactory receptor 10J5 in heart aorta, coronary artery, and endothelial cells and its functional role in angiogenesis.
    Biochem Biophys Res Commun. 460(2):404-408

  • Kim JY, Lee J-H, Kim DY, Kim S-M, Koo JH, Jahng JW (2015)
    Beneficial Effects of Highly Palatable Food on the Behavioral and Neural Adversities induced by Early Life Stress Experience in Female Rats.
    Int. J. Biol. Sci. 11(10): 1150-1159

  • Kim DY, Lee SH, Kim JY, Koo JH, Kim S-M, Kim K-N, Lee J-H, Jahng JW (2015)
    Anorexia, anhedonia and depression in rats by chronic dexamethasone.
    Int. J. Biosci. 6(11): 32-41

  • Lee JY, Kim JY, Ryu V, Kim B-T, Koo JH, Lee J-H, Jahng JW (2015)
    Bicuculline ameliorated chronic, but not acute, stress-induced feeding suppression.
    Int. J. Pharmacol., 11(4): 335-342

  • Lee NH*, Jung YS*, Lee HY, Kang NN, Park YJ, Hwang JS, Bahk YY, Koo JH**, and Bae YS** (2014)
    Mouse neutrophils express functional umami taste receptor T1R1/T1R3.
    BMB Rep. 47(11):649-654

  • Choi S, Kim YH, Park BB, Park S, Park J. Ok K, Koo JH, Jung YW, Jeon YH, Lee EH, Lee KS, Byun Y (2014)
    X-ray diffraction and VT-NMR studies of [E]-3-[piperidinyl]-1[2’-hydroxyphenyl]-prop-2-en-1-one.
    J Mol Struct. 1076: 600-605

  • Koo JH** and Byun Y** (2013)
    Current Status of PET-Imaging Probes of β-Amyloid Plaques.
    Arch Pharm Res 36(10):1178-1184

  • Kang NN and Koo JH (2012)
    Olfactory receptor in non-chemosensory tissues.
    BMB reports 45 (11):612-622

  • Khazaei MR, Halfter H, Karimzadeh F, Koo JH, Margolis FL, Young P. (2010)
    Bex1 is involved in the regeneration of axons after injury.
    J Neurochem. 115(4):910-920

  • Koo JH (2010)
    Bex1 participates in muscle regeneration by regulating myogenic satellite cell differentiation.
    Lab Anim Res.26(2):145-151

  •  
    멤버사진
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      지도교수 : 구재형 교수

     Research Fellow : 강나나
     Ph.D. Student : 김도윤, 이나혜, 제윤규
     MS Student : 김지훈, 김주이, 조태호, 박근우
     Researcher : 홍유리
     Staff : 신형원

    Contact : 053-785-6112 (Tel.) |
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