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김형진
김형진 (Hyungjin Kim) 저자 이메일 보기
Stony Brook University, Stony Brook School of Medicine
 
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Conditional degradation of SDE2 by the Arg/N-End rule pathway regulates stress response at replication forks
열기 Authors and Affiliations

Abstract

Multiple pathways counteract DNA replication stress to prevent genomic instability and tumorigenesis. The recently identified human SDE2 is a genome surveillance protein regulated by PCNA, a DNA clamp and processivity factor at replication forks. Here, we show that SDE2 cleavage after its ubiquitin-like domain generates Lys-SDE2Ct , the C-terminal SDE2 fragment bearing an N-terminal Lys residue. Lys-SDE2Ct constitutes a short-lived physiological substrate of the Arg/N-end rule proteolytic pathway, in which UBR1 and UBR2 ubiquitin ligases mediate the degradation. The Arg/N-end rule and VCP/p97UFD1-NPL4 segregase cooperate to promote phosphorylation-dependent, chromatin-associated Lys-SDE2Ct degradation upon UVC damage. Conversely, cells expressing the degradation-refractory K78V mutant, Val-SDE2Ct, fail to induce RPA phosphorylation and single-stranded DNA formation, leading to defects in PCNA-dependent DNA damage bypass and stalled fork recovery. Together, our study elucidates a previously unappreciated axis connecting the Arg/N-end rule and the p97-mediated proteolysis with the replication stress response, working together to preserve replication fork integrity.

논문정보
- 형식: Research article
- 게재일: 2019년 01월 (BRIC 등록일 2019-02-01)
- 연구진: 국외연구진
- 분야: Genomics
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